Fisiopatología y mortalidad | 20 MAY 13

Meningitis por Estreptococo Grupo A

Caracterización epidemiológica y determinantes moleculares de la meningitis por S. Grupo A en niños.

La meningitis causada por Streptococcus pyogenes (Streptococcus Grupo A, SGA) es infrecuente, representando menos del 1-2% de los casos de enfermedad invasiva por SGA en Europa y Estados Unidos, pero se han publicado numerosos casos de meningitis por SGA, sobre todo en niños. Estos informes de casos sugieren que la meningitis por SGA se asocia con una alta tasa de letalidad (17%), especialmente cuando se complica con el síndrome de shock tóxico por estreptococo. También se ha reportado una alta tasa de secuelas neurológicas graves (32%).

La fisiopatología de la meningitis por SGA es en gran parte desconocida. Aunque la mayoría de los pacientes, tanto adultos como niños, se presentan con un foco infeccioso primario extrameningeo, alrededor de un tercio de los pacientes no lo hacen.

Se identificaron varios factores determinantes de virulencia bacteriana asociados con infecciones invasivas por SGA, aunque ninguno ha sido específicamente vinculado a la meningitis por SGA. La proteína M de superficie del SGA desempeña un papel fundamental en su potencial virulencia, principalmente debido a sus propiedades antifagocíticas en el huésped no inmune. La proteína M también es el sustrato del método de tipificación molecular estándar llamado tipificación emm. Se describieron más de 200 tipos de emm.

Algunos tipos de emm, especialmente los emm tipo 1 y 3, se asociaron con infecciones invasivas en países de altos ingresos.  Estos 2 tipos de emm, sin embargo, son también frecuentes entre casos de faringitis en los mismos países. Sin embargo, como estos tipos emm pertenecen a los tipos emm circulantes más frecuentes en estos países, no está claro si esta asociación es debida a su mayor virulencia potencial o bien simplemente refleja su alta frecuencia en el población.

También se sugirió que la virulencia del SGA está relacionada con la adhesión de las bacterias a la pared de la célula huésped y a la secreción de toxinas específicas. Las toxinas superantígenos son potentes inmunoestimuladores de las células T y son fundamentales para el desarrollo del síndrome de shock tóxico estreptocócico.

El propósito de este estudio fue describir la caracterización clínica, epidemiológica y molecular de los casos de meningitis por SGA en niños durante la última década en el estado de Paraná, en el sur de Brasil. Para el conocimiento de los autores, este es el primer estudio poblacional de evaluación de la meningitis por SGA en niños. También realizaron una revisión exhaustiva de todos los informes publicados de meningitis por  SGA, y compararon las características de estos casos reportados con la serie de casos basados en la población de Brasil.

Materiales y métodos

Diseño del estudio
La notificación de los casos de meningitis es obligatoria en el estado brasileño de Paraná, con todos los casos denunciados a través de un sistema centralizado en línea. Una vez notificado el caso, las muestras clínicas se envían a los Laboratorios de la División de Epidemiología y Control de Enfermedades del Laboratorio Central del Estado de Paraná para la confirmación microbiológica. Los autores analizaron todos los casos de meningitis por SGA en pacientes pediátricos con edades comprendidas desde el nacimiento hasta menos de 15 años y notificados en un período de 9 años (1 de enero de 2003 al 31 de diciembre de 2011). Un caso de meningitis se definió como un paciente sintomático con cultivo positivo para SGA en el líquido cefalorraquídeo (LCR). El síndrome de shock tóxico se definió en base a la definición del consenso previamente publicado. El estudio fue aprobado por el comité de ética del Departamento de Salud de Paraná-SESA/HT, CAAE-0157.0.429.000-11.

Localización del estudio
Brasil tiene una población de más de 192 millones de personas y es clasificado como un país de renta media alta por el Banco Mundial. El estado de Paraná tenía 10.444.526 habitantes en 2010, se encuentra en el sur del país y está considerado como el quinto más rico de los 26 estados brasileños en base al producto bruto interno por cápita ($21600 en 2010). Sin embargo, la repartición de la riqueza en el estado no es equitativa como se demuestra por el 20,87% de gente de (muy) escasos recursos. Los datos de población de Paraná se obtuvieron a través del sitio web del Ministerio de Salud Brasileño.

Identificación de bacterias y perfil de susceptibilidad antimicrobiana
Los estreptococos β-hemolíticos fueron identificados fenotípicamente en agar sangre y su susceptibilidad a 0,04U en disco de bacitracina. Los SGA fueron identificados utilizando aglutinación en látex conteniendo antisueros específicos del grupo A. Los aislamientos de  SGA se caracterizaron por tipificación del emm y electroforesis de campo pulsado en gel como fue descrito anteriormente.

Se realizó el perfil de sensibilidad a 7 antibióticos (penicilina, eritromicina, clindamicina, tetraciclina, cloranfenicol, vancomicina y tigeciclina) para determinar la concentración inhibitoria mínima (CIM) mediante la técnica de dilución en agar como fue anteriormente descrito. Los puntos de corte utilizados para cada antibiótico fueron los recomendados por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio.
 
El S. pneumoniae CC 49619 se usó como control de calidad. Se testeó la presencia de 20 genes de virulencia, incluyendo 8 superantígenos (speA, speC, speF, speG, speH, speJ, smeZ y ssa) y 12 adhesinas (cpa, cpa-1, fba, fbp-54, pfbp, prtf-1, prtf-2, prtf-15, sciA, sciB, sfb y sfb-2) por reacción en cadena de la polimerasa utilizando cebadores y protocolos desarrollados por Vlaminckx y colaboradores. La presencia de la cisteína proteasa speB se utilizó como un control positivo interno.

Revisión de la literatura
Los informes de casos pediátricos de meningitis por SGA entre 1966 y 2011 se identificaron mediante búsquedas en la base de datos Medline utilizando las siguientes palabras clave: "Streptococcus pyogenes", "Streptococcus Grupo A ", "SGA", "Streptococcus hemolítico" y "Meningitis". Fueron consideradas publicaciones en inglés, francés, portugués y español. Los ingresos de cada país se clasificaron según la clasificación del Banco Mundial.

Análisis estadístico
Los datos dicotómicos se compararon mediante análisis de χ2 cuando era adecuado y los datos continuos se analizaron mediante el test de suma de rangos de Wilcoxon (Mann-Whitney).

Resultados

Características clínicas y epidemiológicas de los casos en Paraná, Brasil
Se reportaron catorce casos pediátricos de meningitis por SGA durante los 9 años de estudio en 10 ciudades diferentes del estado de Paraná, Brasil. La mitad de ellos se registraron en las ciudades grandes (>200000 habitantes) y en las ciudades más ricas, mientras que los otros 7 fueron reportados en ciudades más pequeñas.

Los 6 casos mortales ocurrieron en igual proporción en las ciudades más pequeñas y las más grandes. Se observaron recuentos superiores de leucocitos y valores más bajos de glucosa en el LCR en pacientes con resultados fatales (P=0,014 y 0,01, respectivamente). La incidencia global de meningitis por SGA en niños menores de 15 años fue de 0,06 casos por 100000 niños al año (intervalo de confianza [IC] 95%: 0,03-0,09). La incidencia anual varió de 0 hasta 0,15 casos por 100.000 habitantes por año.

Un tercio de los pacientes eran menores de 1 año, con una incidencia en este grupo de edad de 0,34 por 100000 por año (IC 95%: 0,10 a 0,59). Aparte de estos 14 casos pediátricos, también se notificaron 3 casos de adultos durante el período de estudio (datos no mostrados), lo que representa una incidencia de meningitis por SGA en todas las edades de 0,02 casos por 100000 habitantes por año (IC 95%: 0,01 a 0,03).

En la serie de los autores fallecieron 6 pacientes (43%). Por desgracia no tuvieron acceso al tiempo medio desde el comienzo de la enfermedad hasta el momento de la consulta, pero 3 pacientes murieron dentro de las primeras 24 horas de su ingreso al hospital y otros 3 murieron dentro de las 24-48 horas después de la admisión. La mortalidad se asoció con la edad menor de 1 mes (riesgo relativo [RR] 3,7, IC 95%: 1,04 a 9,06) y con la presencia de síndrome de shock tóxico estreptocócico (RR 9,0, IC 95%: 1,4-57,1).

Todos los niños de la serie de los autores recibieron una combinación de ceftriaxona y penicilina. La clindamicina fue añadida en 1 paciente, y ninguno de los pacientes recibió inmunoglobulina intravenosa. Un contacto familiar con SGA se destacó por 2 casos (un contacto tuvo faringitis por SGA y el otro tuvo una neumonía demostrada por SGA). Se observó un foco lejano de infección la semana previa a la admisión en sólo 5 pacientes (3 con otitis media aguda, 1 con neumonía y 1 con varicela), y 1 paciente tenía una condición médica predisponente (rabdomiosarcoma y VIH positivo).

Comparación de casos en Paraná, Brasil, con los publicados en la literatura
Los autores identificaron en la literatura 57 casos pediátricos de meningitis por SGA publicados entre 1966 y 2011. La mayoría de estos casos se describieron en países de ingresos altos (48/57, 84%). Los restantes 9 casos ocurrieron en países con ingresos bajos a medios (Etiopía, Gambia, India, Nigeria y Brasil).

Hubo una serie de diferencias observadas entre los pacientes de este estudio y los de la literatura disponible. La tasa de mortalidad fue del 43% en la serie de los autores, que es más del doble que el 17% en la literatura (RR 2,5, IC 95%: 1,1 a 5,9). Sin embargo, si se considera resultado grave la muerte o las secuelas neurológicas, entonces el resultado fue igualmente pobre, tanto en esta serie como en la literatura (43% versus 51%, respectivamente).

 

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