Procalcitonina como biomarcador | 15 ABR 13

Tratamiento antibiótico guiado por la procalcitonina

Una nueva manera de reducir la indicación de antibióticos sería a través del uso de un biomarcador que aumente en presencia de infección bacteriana y se normalice después de que la infección haya sido tratada en forma adecuada
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Autor/a: Dres. Tasaduq Fazili, Timothy Endy, Waleed Javaid, Mitu Maskey Am J Health-Syst Pharm. 2012; 69:2057-61
INDICE:  1. Artículo | 2. Referencias
Artículo

La resistencia antimicrobiana se ha convertido en un problema importante, tanto para los pacientes hospitalizados como para los ambulatorios. El uso excesivo y el mal uso de los antibióticos han contribuido a este problema. Una forma de reducir la resistencia a los antimicrobianos es limitar el uso de los antibióticos mediante programas de administración de estos medicamentos. Las guías de diferentes sociedades científicas han abordado esta cuestión y publicado recomendaciones para la utilización óptima de los antimicrobianos. A pesar de estos intentos para reducir dicha resistencia, los médicos continúan prescribiendo cursos más prolongados de antibióticos. Una nueva manera de reducir su indicación sería a través del uso de un biomarcador que aumente en presencia de infección bacteriana y se normalice después de que la infección haya sido tratada en forma adecuada. Esto permitiría ciclos de antibióticos adaptados a cada paciente y de una duración más corta. Este marcador tendría que ser sensible y específico, sin resultados positivos falsos causados por infecciones virales u otros procesos inflamatorios. Dicho biomarcador es la procalcitonina.

Antecedentes

La procalcitonina es la prohormona de la calcitonina, la cual es  sintetizada por las células C (células parafoliculares) de la glándula tiroides. La procalcitonina tiene 116 residuos de aminoácidos mientras que la calcitonina tiene 32. En la molécula de procalcitonina, la calcitonina está flanqueada por un terminal amino hacia un lado y un terminal carboxilo hacia el otro. Las células C de la glándula tiroides son las únicas células del cuerpo que pueden escindir la calcitonina de la procalcitonina. A pesar de que la procalcitonina es la prohormona de la calcitonina, sus acciones biológicas son muy diferentes. La calcitonina es secretada en respuesta a la hipercalcemia y su acción principal es la reducción de los niveles séricos de calcio. En el carcinoma medular tiroideo, la producción de calcitonina no está controlada y puede llevar a la hipocalcemia. Por otra parte, se cree que la calcitonina es un componente de la cascada inflamatoria del sistema inmunológico. La estimulación in vitro de los  macrófagos con bacterias u endotoxinas provoca la pronta liberación de procalcitonina, cuyos niveles pueden ser detectados a las 3 y 6 horas.

También se ha comprobado que las infecciones bacterianas sistémicas en los seres humanos pueden provocar la liberación rápida de la procalcitonina desde varios tejidos y órganos diferentes de la glándula tiroides. Hasta el momento es poco claro cuál es el papel exacto de la procalcitonina en el proceso inflamatorio. Los niveles de procalcitonina no se elevan en condiciones inflamatorias como la enfermedad intestinal inflamatoria y el lupus eritematoso sistémico, y no se modifican por el uso de corticoides o antiinflamatorios no esteroides. Por otra parte, los niveles de procalcitonina no aumentan drásticamente en presencia de infecciones virales, debido a que en las infecciones virales los elevados niveles de interferón-γ suprimen la producción de procalcitonina.

Los niveles de procalcitonina pueden estar elevados en la insuficiencia renal, similar a la elevación de los niveles del péptido natriurético dcerebral. Dichos niveles también pueden estar ligeramente elevados en condiciones no infecciosas (pancreatitis, quemaduras) y en el posoperatorio. Hay dos ensayos que miden la procalcitonina y ambos se basan en mediciones inmunométricas. El ensayo más antiguo (LUMI test, Brahms Diagnostic, Berlín, Alemania) tiene un límite inferior de detección de 0,5 µg/L comparado con el ensayo más reciente (Kryptor, Brahms Diagnostics), que tiene un límite inferior de detección de 0,06 µg/L.

Primeros estudios

El primer estudio publicado que mostró que los niveles de procalcitonina aumentan en presencia de infección bacteriana se hizo en Francia a principios de la década de 1990. En ese estudio, 79 niños (recién nacidos hasta los 12 años) hospitalizados con sospecha de infección contaban con la medición de los niveles de procalcitonina. Diecinueve pacientes con infección bacteriana grave tenían concentraciones de procalcitonina elevadas (6-53 µg/L; rango normal, <0,1 µg/L), mientras que 21 pacientes control (niños admitidos sin evidencia clínica de infección bacteriana) tenían concentraciones <0,1 µg/L. Los niveles de procalcitonina disminuyeron con el tratamiento antibiótico. La mayoría de los pacientes tenía infecciones bacterianas locales leves o colonización bacteriana, y en los pacientes con infecciones virales la elevación de la procalcitonina era mínima (rango,0,1-1,5 µg/L).

Varios estudios de observación hallaron niveles elevados de procalcitonina en los  pacientes con infecciones bacterianas. En un estudio realizado en un hospital universitario de Suiza se examinaron los niveles de procalcitonina de 101 pacientes internados en una unidad de terapia intensivos (UTI). En los pacientes sin evidencia de infección o de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, los investigadores comprobaron niveles de procalcitonina bajos o normales, mientras que en los pacientes con sepsis grave y shock séptico, los niveles estaban aumentados. Los autores también compararon la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos negativos y positivos de la procalcitonina y de otros 3 marcadores (interleucina-6, proteína C-reactiva, y lactato) y hallaron que, comparada con otros biomarcadores, la procalcitonina tiene pruebas de laboratorio más exactas para el diagnóstico de sepsis, con 89% de sensibilidad, 94% de especificidad, 90% de valor predictivo negativo y 94% de valor predictivo positivo.

Un metaanálisis de 12 estudios  reveló que para distinguir la etiología de la inflamación bacteriana de la inflamación no infecciosa, comparada con la proteína C reactiva, la procalcitonina es más sensible (88% versus 75%) y más específica (81% versus 67%). También es más sensible que la proteína C reactiva (92% versus 86%) para diferenciar las infecciones bacterianas de las infecciones virales, aunque las especificidades fueron similares (73% versus 70%).

Estudios recientes

Sobre la base de los datos antes mencionados han realizado varios estudios prospectivos, aleatorizados y controlados de los resultados del tratamiento antibiótico guiado por la procalcitonina en pacientes con infecciones bacterianas de tres contextos clínicos diferentes: atención primaria ambulatoria, sala de urgencias e, internados (planta médica) y UCI.

Estudios en atención primaria ambulatoria. Se realizaron 2 estudios en atención primaria ambulatoria. En el primer estudio participaron 458 pacientes, y en el segundo, 550 pacientes. Ambos fueron estudios multicéntricos de no inferioridad que evaluaron a pacientes con infecciones de las vías aéreas superiores e inferiores. A los pacientes con una concentración de procalcitonina <0,25 µg/L no se les administraron antibióticos. Los pacientes control fueron tratados de acuerdo con las guías locales y el criterio médico. Con el tratamiento guiado por la concentración de procalcitonina ambos estudios hallaron una reducción significativa de la tasa de prescripción de antibióticos (72% y  41,6% de reducción) y ninguno halló efectos adversos en el resultado clínico.

Estudios en pacientes internados y salas de emergencia. Hasta el momento se han realizado 5 estudios  en salas de emergencia y de internación. Los diagnósticos de los pacientes que participaron en estos estudios fueron exacerbación de la enfermedad  pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis y neumonía adquirida en la comunidad. Todos los estudios tienen un diseño similar; los pacientes fueron asignados al azar a un grupo control o a un grupo para el tt guiado por la procalcitonina. El grupo control recibió antibióticos según las normas de atención habituales, mientras que los pacientes del grupo procalcitonina recibieron antibióticos cuando la concentración de procalcitonina era ≥0,25 µg/L y se discontinuaba cuando el nivel era <0,25 µg/L. Todos los estudios mostraron una reducción del uso de antibióticos en el grupo de tratamiento guiado por la procalcitonina. Los resultados clínicos de ambos grupos fueron similares.

El mayor de estos estudios fue el ProHOSP, un estudio de no inferioridad, multicéntrico, controlado y aleatorizado, realizado en pacientes de 6 hospitales suizos de atención terciaria. Los pacientes llegaron a las salas de emergencia con infección del tracto respiratorio inferior y fueron asignados al azar para 1) recibir antibióticos de acuerdo a un algoritmo basado en la procalcitonina (n = 671) o, 2) ser trtatados según las guías existentes (n = 688). Se obtuvo el nivel de procalcitonina basal que fue informado a los médicos de los pacientes del grupo procalcitonina, junto con las recomendaciones para el uso de los antibióticos. Estos fármacos fueron fuertemente rechazados cuando la concentración de procalcitonina era <0,1 µg/L, rechazados cuando el nivel era < 0,25 µg/L, aconsejados cuando el nivel era >0,25 µg/L, y fuertemente aconsejados cuando la procalcitonina era >0,5 µg/L. En los pacientes con un valor inicial bajo, el análisis se repitió a las 6 a 24 horas. Posteriormente, en los días 3, 5 y 7 se volvieron a determinar los niveles de procalcitonina; los antibióticos se suspendieron sobre la base de los mismos valores de corte. En los pacientes con una concentración de procalcitonina >10 µg/L se recomendó la interrupción de los antibióticos una vez que el nivel de procalcitonina disminuyera en más del 80% del valor pico. La tasa global de resultados adversos fue comparable en ambos grupos (15,4% [N = 103] vs. 18,9% [n = 130], respectivamente).

La media (rango intercuartilo [IQR]) de la duración del tratamiento antibiótico en el grupo procalcitonina fue significativamente menor que en el grupo control (5,7 [1-8] días vs. 8,7 [6-11] días), correspondiendo a una reducción relativa del 34,8%. El desglose de los pacientes en subgrupos también reveló una media (IQR) de la duración de los antibióticos más corta en el grupo procalcitonina: 7,2 (4-10) días vs. 10,7 (8-12) días en la neumonía; 2,5 (0-4) días vs. 5,1 (0-8) días en la exacerbación de la EPOC y, 1,0 (0) días vs 2,8 (0-5) días en la bronquitis aguda. Por otra parte, la tasa de prescripción de antibióticos fue menor en el grupo procalcitonina queen el grupo control (75,4% [n = 506] vs. 87,7% [n = 603]; un cambio medio relativo de 12,2%). Los efectos adversos de los antibióticos fueron menos comunes en el grupo procalcitonina (19,8% [n = 133]) que en el grupo control (28,1% [n = 193]).

Estudios en UCI. Algunos médicos pueden sentirse incómodos al tener que suspender los antibióticos en un paciente críticamente enfermo, independientemente del nivel de procalcitonina. Para abordar esta preocupación, se han llevado a cabo varios estudios en  UTI, donde los antibióticos se suspendieron según un algoritmo basado en la procalcitonina y la mejoría clínica. Inicialmente, los antibióticos no fueron suspendidos ni en el grupo procalcitonina ni en el grupo control, pero sí una vez que los niveles de procalcitonina disminuyeron. El primero de estos estudios se hizo en Suiza, con la participación de 79 pacientes con sepsis internados en una UTI médica. Teniendo en cuenta el nivel inicial de procalcitonina, el grupo guidado por procaalcitonina fue dividido en dos categorías. El tratamiento antibiótico fue interrumpido en los pacientes con una concentración de procalcitonina basal <1  µg/L.  En los pacientes con una concentración de procalcitonina basal >1,0 µg/L, los antibióticos fueron suspendidos cuando el nivel de procalcitonina bajó más del 90% del valor pico, o cuando dicho nivel descendió por debajo de 0,25 µg/L. Los pacientes del grupo procalcitonina tuvieron una duración media de tratamiento antibiótico 3,5 días más corta que el grupo control (6 días [rango, 2-33 días] vs 9,5 días [rango, 3-34 días]) y una estancia media 2 días más corta en la UTI que el grupo control (3 [intervalo, 1-18] días vs. 5 [intervalo, 1-30] días). La recurrencia de la infección primaria y la mortalidad fueron similares en los dos grupos.

El estudio ProVAP incluyó 101 pacientes con neumonía asociada a la ventilación mecánica seleccionados al azar, ya sea para el grupo procalcitonina o el grupo control. Todos los pacientes comenzaron a recibir antibióticos al comienzo del estudio, y se determinaron los nivele basales de procalcitonina. Después de 72 horas, los médicos recibieron la información de los niveles diarios de procalcitonina; en el grupo procalcitonina se continuó la administración de antibióticos sobre la base de la disminución de las concentraciones de procalcitonina (<0,5 µg/L o una disminución del valor basal >80%). A los 28 días, los autores comprobaron que el grupo procalcitonina tenía más "días con vida libres de antibióticos" que el grupo control (13 [IQR, 2-21] días vs. 9,5 [1,5-17] días) que corresponde a una reducción del 27% de la duración media (IQR) de los antibióticos en el grupo la procalcitonina (15 [10-23] vs. 10 días [6-16] días). El número de días con vida sin ventilador, días con vida sin internación en UTI, la tasa de duración de la estancia hospitalaria y la tasa de mortalidad a los 28 días fueron similares en ambos grupos. Como era de esperar, las bacterias más comunes aisladas en los cultivos respiratorios fueron Staphylococcus, Staphylococcus y especies Pseudomonas.

Se han realizado 2 estudios que evaluaron el papel de la terapia guiada por la procalcitonina en pacientes que cursaban su postoperatorio complicado con infección o sepsis. En ambos estudios, los antibióticos fueron suspendidos una vez que el nivel de procalcitonina fue <1,0 µg/L o el valor basal de la procalcitonina de 3 días antes se había reducido 25-35%. En el grupo de tratamiento guiado por la procalcitonina, ambos estudios revelaron una reducción media ± S.D  de la duración de los antibióticos.  Uno de los estudios también mostró menor duración de la internación en UTI en el grupo de tratamiento guiado por la procalcitonina.

El estudio más grande realizado hasta la fecha en una UTI es el PRORATA, un estudio multicéntrico realizado en Francia en 8 UTI, con un total de 140 camas y que incorporó 621 pacientes (307 en el grupo procalcitonina y 314 en el grupo control). En el 70% de los pacientes, el origen de la fiebre era pulmonar. Más del 40% sufrió shock séptico, y el 18% presentó bacteriemia. En el grupo procalcitonina , el tratamiento antibiótico se inició con concentraciones de procalcitonina >0,5 µg/L y luego se interrumpió cuando las concentraciones disminuyeron  >80% del valor pico, o la concentración absoluta cayó por debajo de 0,5 µg/L. Similar al estudio ProVAP, los pacientes del grupo procalcitonina tenían una media ± S.D. menor de días con vida libres de antibióticos comparado con el grupo control. Las tasas de mortalidad a los 28 y 60 días fueron similares en ambos grupos, como así las tasas de recaída y duración de la estancia en UTI.

Otros estudios. Recientemente, un estudio de observación pequeño incorporó la medición de procalcitonina en un programa de administración de antimicrobianos. En 42 pacientes en quienes se consideró que el curso de antibiótico había sido adecuado y tenían un nivel de procalcitonina <0,5 µg/L, los antibióticos fueron suspendidos, incluso si tenían fiebre o leucocitosis. Ninguno de los pacientes tuvo reinfección dentro de un período de 14-días.

Comentarios

Para el manejo de las infecciones de las vías respiratorias inferiores y sobre la base de los estudios mencionados, la European Respiratory Society y la European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases actualmente recomiendan incluir la medición de la procalcitonina.  Aunque existe muchísima literatura que apoya el tratamiento antibiótico guiado por la procalcitonina,  siguen existiendo algunos reparos. Primero, el sesgo de publicación es importante, ya que hasta ahora todos los estudios fueron realizados en Europa, siendo el estudio ProVAP el único que ha examinado a un pequeño subconjunto de pacientes de un hospital de EE.UU. Segundo, la mayor parte de los estudios examinó pacientes con infecciones del tracto respiratorio lo que podría impedir la generalización a pacientes con infecciones en otros sitios. Tercero, en algunos de los estudios se hizo caso omiso del algoritmo de procalcitonina, posiblemente dando lugar a un "sesgo conservador". Cuarto, los valores de procalcitonina utilizados en los estudios fueron ligeramente variables. Quinto, las mediciones frecuentes de la procalcitonina podría no ser rentable.

En la mayoría de los pacientes, la procalcitonina predice la presencia o ausencia de una infección bacteriana. Un punto de corte de 0,25 µg/L para los pacientes no internados en UTI o de 0,5 µg/L para los pacientes internados en UTI parece ser apropiado para decidir el inicio y la interrupción de la terapia antibiótica. En los pacientes con un nivel basal de procalcitonina significativamente elevado, una caída posterior de esos niveles superior al 80% parece ser razonable para descontinuar los antibióticos.

Conclusión

La evidencia publicada apoya el uso de la procalcitonina como marcador biológico de la infección bacteriana que puede ser utilizado para reducir la exposición a los antibióticos.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

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