Eficacia de la administración profiláctica de antibióticos | 01 ABR 13

Cirugía del cáncer mamario en pacientes con sobrepeso u obesas

Se investigó la eficacia de la administración profiláctica de ampicilina-sulbactam para la reducción de la incidencia de infección del sitio quirúrgico en pacientes con cáncer de mama obesas o con sobrepeso, sometidas a cirugía no reconstructiva.
Autor/a: Dres. Gullouglu B, Guler SA, Ugurlu M, Culha G Ann Surg 2013; 257(1): 37-43
INDICE:  1. Artículo | 2. Referencias
Artículo

Introducción

Aunque la cirugía de la mama es considerada como un procedimiento limpio, se halló que la incidencia de infección del sitio quirúrgico (ISQ) después de la misma, estaba bien por encima de lo esperable, siendo la complicación postoperatoria más común [1-4]. Estudios previos han reportado tasas de ISQ tan altas como el 33% después de cirugía por cáncer de mama [1,5-7].

Se consideró la prevención durante la cirugía por cáncer de mama, porque se demostró que la ISQ ocasiona mayor estadía hospitalaria, readmisión y costos adicionales, así como pobres resultados cosméticos [8]. Se hallaron muchos factores de riesgo asociados con un aumento en la incidencia de ISQ después de la cirugía por cáncer de mama, tales como edad avanzada, fuerte consumo de alcohol, tabaquismo actual o reciente, diabetes, biopsia abierta previa, mastectomía, transfusión, duración prolongada del drenaje, reconstrucción inmediata, radioterapia previa (RT) y quimioterapia (QT). Junto con esos, también se han reportado la obesidad y la ausencia o dosificación subóptima de profilaxis antibiótica al momento de la operación, como factores significativos de riesgo [4,9-11]. Un estudio previo reveló que el uso dirigido de antibióticos profilácticos en pacientes con esos factores de riesgo, redujo significativamente la incidencia de ISQ después de la cirugía mamaria [12], pero eso no ha sido confirmado aún por ningún ensayo controlado y randomizado.

Hasta ahora, se han reportado 3 ensayos randomizados diseñados para evaluar la eficacia de los antibióticos profilácticos, en los que el tamaño de las muestras está compuesto por pacientes promedio con cáncer de mamas sometidas a cirugía no reconstructiva. En todos esos ensayos, la incidencia de ISQ fue similar, tanto en el grupo con profilaxis, como en el grupo control [13-16].

A pesar de esos hallazgos en pacientes con cáncer, existe una tendencia a recomendar la administración de antibióticos profilácticos para la cirugía no reconstructiva de la mama, especialmente para aquellos que acarrean un riesgo alto de ISQ [17-19]. No obstante, la dosis óptima y el tipo de antibióticos, los efectos adversos y el costo-beneficio de la profilaxis no han sido aún determinados [17].

Dado que los estudios retrospectivos han revelado que la obesidad (o un elevado índice de masa corporal [IMC]), es uno de los determinantes significativos de la ISQ después de la cirugía por cáncer de mama, los autores de este trabajo diseñaron un estudio controlado y randomizado en donde se investigó la eficacia de la administración profiláctica de ampicilina-sulbactam para la reducción de la incidencia de ISQ, en pacientes con cáncer de mama obesas o con sobrepeso, sometidas a cirugía no reconstructiva. El objetivo primario del estudio fue comparar la incidencia de ISQ en pacientes con un IMC de 25 o mayor, que fueron asignadas al azar para recibir o no profilaxis. El costo-beneficio de la profilaxis antibiótica fue analizado como objetivo secundario.

Pacientes y métodos

Configuración y diseño del estudio
Este estudio (Clinicaltrials.gov número NCT00356148) fue un ensayo de fase IV, randomizado, controlado, de eficacia en grupos paralelos. Fue diseñado para evaluar la eficacia de una única dosis profiláctica preoperatoria de ampicilina-sulbactam para reducir la incidencia de ISQ, en pacientes con cáncer de mama, obesas o con sobrepeso, sometidas a cirugía no reconstructiva. El ensayo fue configurado para identificar la superioridad de la profilaxis. Se testeó la hipótesis de que una política de administración profiláctica preoperatoria de ampicilina-sulbactam podría reducir la incidencia de ISQ en la cohorte descrita. El estudio se llevó a cabo en un hospital universitario terciario. Las asignaciones fueron ocultas para las pacientes y los observadores.

Ética
El protocolo del ensayo fue revisado y aprobado por el Institutional Ethics Committee de la Marmara University School of Medicine. Todas las mujeres enroladas brindaron su consentimiento informado por escrito antes de su inclusión en el ensayo.

Pacientes (criterio de elección y exclusión)
Todas las pacientes con cáncer de mama en estadio clínico I-II no recidivado que fueron programadas para cirugía no reconstructiva del cáncer en el Marmara University Hospital Breast Center, fueron consideradas elegibles para su inclusión. Sólo fueron incluidas aquellas pacientes que tenían un estado de salud de clase  I o II de la clasificación de la American Society of Anesthesiologists (ASA) y que brindaron su consentimiento informado.

No se incluyeron en este estudio pacientes masculinos y, antes de la randomización, a aquellas mujeres con diagnóstico preoperatorio de carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma localmente avanzado (estadio III) o cáncer de mama bilateral o metastásico; las que recibieron QT neoadyuvante, las que tenían planificado ser sometidas a cirugía reconstructiva inmediata; las que tenían antecedentes de alergia, hipersensibilidad, anafilaxia o reacción cruzada a los antibióticos beta-lactámicos o cefalosporinas; las que tenían inmunodeficiencia (diabetes mellitus no controlada, enfermedad renal crónica, enfermedad de Cushing, HIV, mala nutrición, niveles de albúmina sérica menores a 3 g, recuento de leucocitos menor a 500, recuento de linfocitos menor a 200, esplenectomía previa, antecedentes adicionales de cáncer diferente al cáncer de células basales/escamosas y cáncer cervical in situ, pérdida de más del 20% del peso corporal en los 6 meses previos, 3 ó más enfermedades crónicas asociadas y clase ASA III-IV); las que estaban recibiendo drogas inmunosupresoras (por ej., glucocorticoides); las que tenían una infección remota sincrónica, las que recibieron algún antibiótico en el mes previo, las que tenían antecedentes de haber sido sometidas a una operación de mama y/o axila (lumpectomía, mastectomía, disección axilar o biopsia del ganglio linfático centinela, excluyendo la biopsia abierta de mama) y aquellas que se negaron a brindar un consentimiento informado.

Las pacientes que recibieron QT, RT, cirugía adicional mamaria o axilar, y antibióticos por cualquier razón diferente al tratamiento de una ISQ, dentro de los 30 días después de la randomización, fueron excluidas del análisis final.

Asignación al azar / Grupos de estudio
El IMC de todas las pacientes elegibles fue calculado de acuerdo con el índice Quetelet, en donde el peso corporal de la paciente, en kilogramos (kg), es dividido por el cuadrado de su altura en metros (m), el día anterior a la cirugía [20].

Las pacientes con un IMC de 25 o por encima, fueron categorizadas como sobrepeso u obesas y aquellas con un IMC menor de 25 fueron consideradas como normales (sanas). Las pacientes con un IMC de 25 o mayor fueron asignadas al azar, ya sea para el grupo de profilaxis o para el grupo control en una proporción de 1:1. La asignación de las pacientes se efectuó por simple randomización, usando una tabla de números al azar generada por computadora. Las pacientes en el grupo de profilaxis recibieron 1 gr de ampicilina-sulbactam en bolo endovenoso al momento de la inducción anestésica. Aquellas en el grupo control no recibieron ningún antibiótico. Las asignaciones fueron ocultas para las pacientes y los observadores. La lista de randomización generada por computadora fue preparada por un investigador no involucrado con el ensayo. Después de confirmarse la elegibilidad mediante la medición del IMC y de la provisión del consentimiento informado, un investigador no involucrado telefoneó al anestesiólogo a cargo de la paciente el día de la operación para enviarle la asignación.

Todas las pacientes con un IMC por debajo de 25 fueron mantenidas también en vigilancia por 30 días postoperatorios, como un grupo separado de estudio (rama de observación no randomizada; grupo con peso normal) sin darles ninguna profilaxis.

Procedimientos quirúrgicos y manejo de la herida

Todas las pacientes fueron hospitalizadas el día anterior a la cirugía. Después de la randomización, las pacientes fueron sometidas a la cirugía definitiva para el cáncer de mama, de acuerdo con la decisión preoperatoria.

Todas las operaciones fueron realizadas bajo anestesia general. Para todas las pacientes, la preparación de la piel se realizó usando una solución de povidona iodada. Las técnicas quirúrgicas para la mastectomía, cirugía conservadora de la mama (CCM), disección axilar (nivel I-II) y biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC), se realizaron de acuerdo a estándar de cuidado. La BGLC se efectuó durante la noche de acuerdo con un protocolo, con técnica combinada (usando tinción azul y marcador radioactivo). Todas las incisiones mamarias fueron cerradas con suturas subcutáneas absorbibles y clips de piel. Los clips fueron removidos al 7º día postoperatorio. No se usaron prótesis mamarias. Los clips inertes fueron dejados en la cavidad quirúrgica en la CCM. No se administró RT intraoperatoria en ninguna de las pacientes. Todos los drenajes fueron removidos cuando el débito fue menor a 50 mL por día o finalmente al 7º día. Los seromas tardíos fueron aspirados utilizando una jeringa estéril de 10 mL, cuando fue necesario, después de la extracción del drenaje.

Monitoreo
Al egreso, las pacientes fueron claramente instruidas (con instrucciones orales y escritas) para contactar a los investigadores en el caso de problemas en la incisión dentro o después de los 30 días postoperatorios. Las heridas fueron inspeccionadas antes del egreso hospitalario y examinadas por profesionales ciegos en relación con la asignación, en la primera visita de seguimiento postoperatorio el día 7. Luego, un observador ciego en relación con el resultado del tratamiento (enfermera de infectología) monitoreó a todas las pacientes en los días postoperatorios 14, 21 y 30, mediante inspección directa.

La ISQ fue definida como las infecciones que ocurrían dentro de los 30 días postoperatorios con, al menos, 1 de los siguientes criterios [21]: a) drenaje purulento de la incisión, aún sin confirmación del laboratorio; b) organismos aislados de cultivos obtenidos asépticamente de fluidos o tejidos de la incisión; c) al menos uno de los siguientes signos o síntomas de infección: dolor, edema localizado, enrojecimiento o calor e incisión superficial abierta deliberadamente por el cirujano, a menos que tuviera un cultivo negativo; y d) diagnóstico de ISQ por el cirujano o el médico de cabecera. Se excluyeron los abscesos de las suturas.

El momento en que apareció la ISQ fue medido desde el final de la operación hasta que se descubrió el primer signo de infección. Se tomaron cultivos de fluidos y/o hisopados de las heridas de las pacientes con ISQ.

Resultados

- Medición de los resultados primarios
• Incidencia de la ISQ en los grupos asignados al azar, compuestos de pacientes con un IMC de 25 o mayor; tasa de riesgo (TR) comparando la tasa de ISQ en el grupo de profilaxis con la tasa en el grupo control, con un intervalo de confianza (IC) del 95%.

- Medición de los resultados secundarios
• Incidencia de ISQ en pacientes con un IMC menor de 25 (grupo de peso normal); TR comparando la tasa de ISQ en el grupo control (pacientes con IMC de 25 o mayor que no recibieron antibióticos) con la tasa en grupo de peso normal.
• Momento de desarrollo de la ISQ en pacientes con un IMC de 25 o mayor.
• Resultado de los cultivos (microorganismos) en pacientes con un IMC de 25 o mayor.
• Reacciones adversas debidas a los antibióticos.
• Costo en cada grupo randomizado.

Datos

La edad de las pacientes, IMC, antecedentes de tabaquismo, clase ASA, tipo de biopsia, intervalo entre la biopsia y la cirugía, estadio clínico (cáncer), tipo y duración de la cirugía, complicaciones operatorias y duración de la estadía hospitalaria, fueron registrados para una comparación con los datos basales.

Los datos sobre costos para todas las readmisiones, visitas hospitalarias ambulatorias, uso adicional de antibióticos y manejo de la herida relacionado con la ISQ, en las pacientes con IMC de 25 o mayor, fueron recolectados prospectivamente de los registros de facturación del hospital. Sólo los costos involucrados con el diagnóstico (hisopados y cultivos) y tratamiento de la ISQ en pacientes con IMC de 25 o mayor, así como el uso profiláctico de los antibióticos, fueron analizados para la comparación. Los costos relacionados con el tratamiento para el cáncer de mama fueron excluidos del análisis. Los costos en liras turcas (LT) fueron convertidos en dólares norteamericanos (USD) y en euros (EUR) de acuerdo con las tasas de cambio válidas en marzo de 2010.

Cálculo del tamaño de la muestra y análisis estadístico
El tamaño de la muestra fue calculado para las pacientes con un IMC de 25 o mayor, que fueron programadas para ser randomizadas para 1 de las 2 ramas del estudio. Ello fue calculado en 360 pacientes (180 para cada grupo), para tener un poder estadístico del 90% con 0,05 para un puntaje significativo de dos lados, basado en la asunción de que la profilaxis antibiótica reduce la tasa de ISQ desde un 10% (promedio en pacientes obesas) [9,12] a un 2% (valor esperado para la cirugía clasificada como limpia con/sin profilaxis antibiótica) [11,12,15,22]. Los datos de las pacientes randomizadas fueron analizados sobre una base de intención de tratamiento. No se realizó un análisis intermedio. El registro y análisis estadístico de los datos fue realizado con el programa SPSS, versión 11.0.0. La incidencia de la ISQ fue comparada entre los grupos (grupo profilaxis vs grupo control y grupo control vs grupo de peso normal) usando la prueba de 2 de dos colas. La tasa de riesgo (TR) y los índices de confianza (IC) del 95% fueron reportados. El número de pacientes con necesidad de tratamiento fue calculado por comparación entre los grupos de profilaxis y control. Las pruebas de Chi cuadrado o exacta de Fisher fueron usadas para comparar las variables categóricas, mientras que las pruebas independientes t de dos muestras fueron empleadas para las variables continuas, en una comparación basal de variables en las ramas randomizadas. Los datos sobre costos en los grupos de profilaxis y control fueron comparados con pruebas independientes t de dos muestras. Las variables continuas fueron brindadas como medias (± desvío estándar [DE]). Todas las pruebas estadísticas fueron de 2 lados y el valor de P menor de 0,05 fue considerado como significativo.

Resultados

Detalles de la cohorte
Un total de 649 pacientes con cáncer de mama primario, no recidivado, fueron admitidos en el Marmara University Hospital Breast Cancer, entre octubre de 2003 y marzo de 2010. De esos, 128 pacientes no fueron elegibles por las siguientes razones: 4 eran hombres, 28 tenían un diagnóstico inicial de CDIS, 13 tenían enfermedad localmente avanzada, 31 recibieron quimioterapia neoadyuvante, 6 tenían una cirugía estética previa de la mama, 5 tenían cáncer bilateral, 4 tenían planificada una reconstrucción inmediata, 2 tenían requerimiento antibiótico para profilaxis por enfermedad cardíaca, 1 tenía caquexia, 1 tenía una infección remota coexistente, 1 estaba recibiendo una droga inmunosupresora, 1 tenía enfermedad de Cushing concomitante, 1 declinó la participación y a 30 no se les solicitó que entraran en el ensayo. Entre las 521 pacientes elegibles, 372 tenían un IMC de 25 o mayor y fueron randomizadas en 2 ramas: 189 y 183 pacientes fueron asignadas para el grupo de profilaxis y el grupo control, respectivamente. Tres pacientes fueron excluidas del análisis primario porque fueron sometidas a una segunda cirugía dentro del mes: 2 en el grupo de profilaxis y 1 en el de control. Por lo tanto, 369 pacientes con un IMC de 25 o mayor fueron incluidas en el análisis final, de acuerdo con el principio de intención de tratamiento: 187 en el grupo de profilaxis y 182 en el grupo de control. Una paciente en el grupo de profilaxis no recibió antibióticos según el protocolo. Ninguna paciente en el grupo control violó el protocolo del ensayo.

Junto con las pacientes randomizadas, 149 pacientes elegibles con un IMC de menos de 25, fueron seguidas sin profilaxis antibiótica (grupo de peso normal). En esa cohorte separada, 4 pacientes fueron sometidas a una segunda operación dentro de los 30 días postoperatorios y en una paciente el informe anatomopatológico definitivo fue benigno. Ninguna paciente en ese grupo recibió antibióticos durante el período de seguimiento de 30 días. En consecuencia, 144 pacientes en el grupo de peso normal fueron incluidas en el análisis final.
Dos cirujanos experimentados, cada uno con una carga anual global de, al menos, 50 casos de cáncer de mama, realizaron o supervisaron todas las operaciones. Las técnicas quirúrgicas y el abordaje clínico global (incluyendo BGLC) de los casos, se mantuvieron similares durante todo el período del estudio. Ninguna de las pacientes, en cualquiera de las 2 ramas del estudio o de aquellas en el grupo de peso normal, fue perdida durante el seguimiento alejado hasta el día 30 del postoperatorio. Ninguna paciente recibió QT adyuvante dentro del período de seguimiento.

Comparación básica de los grupos randomizados (Profilaxis vs Control)

Los grupos estuvieron bien apareados por edad, IMC, antecedentes de tabaquismo, clase ASA, intervalo entre la biopsia tisular y la randomización, estadio clínico del cáncer, tipo de cirugía mamaria y axilar, tiempo operatorio, estadía hospitalaria y complicaciones postoperatorias diferentes de la ISQ. No obstante, las pacientes en el grupo control tuvieron significativamente una mayor frecuencia de biopsias abiertas que aquellas en el grupo de profilaxis (16% vs 6%, respectivamente; P = 0,004; Tabla 1).

 

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