Un problema común en niños | 25 FEB 13

Virus en niños con fiebre sin foco

Los virus suelen ser una causa frecuente de este cuadro clínico, y los métodos diagnósticos rápidos para su detección son útiles para evitar el uso innecesario de antibióticos.
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Autor: Dres. M. Weinstock and Gregory A. Storch Pediatrics 2012; 130; e1455

La fiebre sin un foco aparente es un problema común en los niños que puede requerir evaluación médica. Desde la implementación de los programas de inmunización en los Estados Unidos dirigidos contra Haemophilus influenzae tipo b y Streptococcus pneumoniae, la infección bacteriana sistémica se ha convertido en una causa poco frecuente, mientras que las infecciones bacterianas localizadas, en su mayoría infecciones del tracto urinario, representan 5% a 10% de los casos.

Se cree que las infecciones virales representan la mayor parte del resto, pero los virus específicos responsables no han sido sistemáticamente delineados. La incapacidad para distinguir con precisión a los pacientes con bacteriemia oculta de aquellos con infección viral puede llevar a los médicos a prescribir terapia con antibióticos para una proporción sustancial de estos pacientes. Varios virus incluyendo al herpes virus humano 6 (HVH-6), al enterovirus, y al adenovirus pueden presentarse como una enfermedad febril indiferenciada.

En este estudio, los autores utilizaron  grandes paneles de ensayo de reacción en cadena de polimerasa (PCR) para la detección de aquellos y otros virus en la sangre y en secreciones nasofaríngeas. La sangre no ha sido utilizada ampliamente como un espécimen para la detección de virus en este entorno, pero es razonable  que la fiebre sin una causa aparente pueda representar una fuente sistémica de infección en la que el agente causante puede estar presente en la sangre. El objetivo general de este estudio fue ampliar el conocimiento de las causas virales de fiebre para ayudar a reducir el uso de la terapia con antibióticos de amplio espectro en niños febriles, muchos de los cuales tienen infecciones virales.

Métodos

Sujetos
Se enrolaron niños de 2 a 36 meses desde el departamento de emergencias (DE) o el departamento de cirugía ambulatoria (niños sin fiebre) del Hospital de Niños St. Louis, en los momentos en los que el personal del estudio estaba disponible. El grupo de casos consistió en niños con temperatura de 38° C o mayor sin un foco aparente, y de los cuales se había obtenido sangre para realizar un hemograma y/o un hemocultivo para su manejo clínico.

Los niños con síndromes clínicos sugestivos de infección viral respiratoria, tales como bronquiolitis, no fueron incluidos. La decisión de obtener sangre para estos estudios fue tomada por los médicos del DE como parte de su atención estándar y no como parte de este estudio. No hubo un protocolo clínico estándar en el DE como para regir estas decisiones. El aumento de la temperatura fue documentado en el DE o por un profesional de la salud dentro de las 24 horas previas a la evaluación en el DE. Los niños fueron excluidos si tenían una condición subyacente que predispone a la infección, incluyendo cáncer, inmunodeficiencias, terapia inmunosupresora, fibrosis quística, enfermedad de células falciformes, o presencia de un catéter venoso permanente. Los niños con un test rápido positivo para influenza tampoco se incluyeron.

También se incluyeron dos grupos de comparación. El primero consistió en niños de 2 a 36 meses evaluados en el DE con temperatura de 38° C o mayor e infección bacteriana definida o probable, incluyendo bacteriemia, infección del tracto urinario, infección de piel y tejidos blandos, infección ósea o de articulaciones, y gastroenteritis bacteriana con cultivo positivo. El segundo grupo consistió en niños sanos de entre 2 y 36 meses de edad sometidos a una cirugía ambulatoria que habían estado  afebriles durante por lo menos 7 días antes de la cirugía.

Los niños con fiebre se enrolaron desde mediados de febrero del 2007 hasta mediados de febrero del 2010. Los niños control afebriles fueron matriculados durante un período de 12 meses a partir de mediados de febrero de 2009. Los niños fueron inscriptos por el personal del estudio, que obtuvo información sobre la salud de cada niño a través de su cuidador, incluyendo antecedentes y síntomas recientes que podrían indicar la presencia de una infección aguda.

Este estudio formó parte de un Proyecto de Demostración del Proyecto de Microbioma Humano y fue aprobado por la Oficina de Protección en Investigación Humana de la Universidad de Washington. Se obtuvo el consentimiento informado de los padres o tutores de todos los sujetos enrolados.

Muestras
Las muestras de sangre se obtuvieron mediante una punción venosa llevada a cabo para obtener sangre para las pruebas ordenadas por el médico a cargo del paciente. Se recolectaron hasta 3 ml de sangre en un tubo con EDTA que se almacenó a -80° para realizar ensayos de PCR específicos para virus. Las secreciones nasofaríngeas se obtuvieron por hisopado de la pared posterior de la nasofaringe. Antes del 2008, se utilizó una torunda estándar con punta de Dacron y medios de transporte virales. A partir de 2008, estos fueron reemplazados por un hisopo floculado y medios de transporte universales. Las muestras recogidas por hisopado se almacenaron a -80 ° C.

Detección y tipificación de virus
Se extrajo el ácido nucleico a partir de alícuotas de 100 ml de plasma y sangre entera utilizando el procesador automatizado MagNa Pure con el Kit de Aislamiento de Ácido Nucleico Total LC (Roche Applied Science, Indianapolis, IN), y de alícuotas de 200 ml de muestras nasofaríngeas utilizando el procesador de ácido nucleico automatizado BioRobot M48 con el Mini Kit MagAttract Virus (QIAGEN, Valencia, CA). Todos los extractos se eluyeron en 100 µl. Las muestras de sangre se evaluaron mediante el uso de una batería de ensayos de PCR específicos para virus. Esta prueba se realizó en plasma para todos los virus excepto para el citomegalovirus y el Epstein-Barr virus, para quienes la prueba se realizó en sangre entera.

Dado el volumen limitado de la muestra, no todas las pruebas se realizaron en cada muestra. El análisis de las muestras nasofaríngeas se realizó utilizando pruebas comerciales multiplex complementadas con ensayos desarrollados en laboratorio. Los resultados de PCR no estuvieron disponibles para el manejo del paciente. Debido a que los paneles respiratorios multiplex no distinguen enterovirus de rinovirus, la identificación de los virus presentes en las muestras nasofaríngeas que fueron positivas para rinovirus/enterovirus se determinó por secuencia de nucleótidos. Los virus detectados en muestras de sangre mediante PCR de transcripción inversa para enterovirus se consideraron como enterovirus sin pruebas adicionales. El serotipo de adenovirus en las muestras nasofaríngeas se determinó por métodos moleculares en los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (Atlanta, GA).

Análisis estadísticos
Se utilizó la prueba exacta de Fisher para comparar la frecuencia de los virus en los diferentes grupos. Para las variables continuas, se utilizó ANOVA y la prueba de Wilcoxon para comparar los grupos, en función de las variables de distribución. Se utilizó regresión logística para los análisis ajustados.

Resultados

Sujetos
Después de que los niños con fiebre fueran enrolados, sus registros del DE fueron evaluados por el personal del estudio. Sólo aquellos niños cuya evaluación no halló una fuente para su fiebre se incluyeron en el grupo de fiebre sin foco. Específicamente, los niños con diagnóstico de infección respiratoria alta, neumonía, otitis media, o sinusitis, como parte de su evaluación en el DE, no se incluyeron. Esto dio como resultado 75 niños con fiebre sin foco aparente, 15 con fiebre e infección bacteriana definida o probable, y 116 niños sin fiebre.
Veintidós (29%) de los niños con fiebre sin causa aparente fueron admitidos en el hospital. Los niños en los grupos con fiebre tuvieron más probabilidades de ser afroamericanos, reflejando las diferentes características demográficas de los niños atendidos en el DE y los que tienen cirugía ambulatoria.

Evidencia de virus por PCR
En total, se detectaron 146 virus en 206 sujetos de estudio, incluyendo 50 virus detectados sólo en la sangre, 79 detectados sólo en las secreciones nasofaríngeas y 17 detectados en ambas muestras. Los niños fueron clasificados como "positivos" para un virus si el virus se detectó en sangre o bien en secreciones nasofaríngeas. Setenta y seis por ciento de los niños con fiebre sin foco fueron positivos para uno o más virus, en comparación con el 40% de los niños con fiebre e infección bacteriana definida o probable y el 35% de los niños afebriles.

La detección de múltiples virus en el mismo paciente fue común, con 84 virus detectados en 57 niños con fiebre sin foco, 12 virus en 6 niños con fiebre e infección bacteriana definida o probable, y 45 virus en 41 niños sin fiebre. No hubo patrones de conjuntos de virus específicos que fueran evidentes. El 57% de los niños con fiebre sin foco fueron positivos para 1 de 4 virus: adenovirus, HVH-6, enterovirus, o parechovirus, en comparación con el 13% de los niños con fiebre e infección bacteriana definida o probable y el 7% de los niños sin fiebre. Los virus detectados en niños con fiebre sin foco tendieron a ser virus reconocidos como patógenos, mientras que los virus de baja patogenicidad tales como rinovirus o los virus de patogenicidad incierta como bocavirus y poliomavirus KI y WU conformaron una mayor proporción de los virus detectados en los grupos de comparación.

Virus detectados en sangre
Uno o más virus fueron detectados en las muestras de sangre del 62% de los 71 niños con fiebre sin foco que tenían muestras de sangre disponibles para pruebas, en comparación con el 33% de los 15 niños con fiebre e infección bacteriana definida o probable y el 9% de los 108 niños afebriles (P <  0.001 para las diferencias entre los 3 grupos). Los virus detectados con mayor frecuencia en la sangre de niños con fiebre sin foco fueron adenovirus (22%), HVH-6 (17%), y enterovirus (16%).

Cada uno de estos virus se detectó significativamente con mayor frecuencia en los niños con fiebre sin foco en comparación con los otros grupos (P <  0.001 para cada comparación). Además de estos virus, los parechovirus y los bocavirus también se hallaron significativamente con más frecuencia en las muestras de sangre de niños con fiebre sin foco (P = 0.018, P = 0.048). Otros virus hallados en la sangre de los niños con fiebre sin foco fueron el citomegalovirus (6%) y el parvovirus B19 (3%). El Epstein-Barr virus se detectó significativamente con más frecuencia (23%) en niños con una infección bacteriana grave en comparación con los otros grupos (P = 0.008).

Virus detectados en secreciones nasofaríngeas
Uno o más virus fueron detectados en secreciones nasofaríngeas del 49% de 73 niños con fiebre sin foco en comparación con el 36% de 11 niños con fiebre e infección bacteriana definida o probable y el 31% de 110 niños afebriles (P = 0.039). El único virus individual encontrado significativamente con frecuencia en secreciones nasofaríngeas de niños con fiebre sin foco fue el adenovirus, que se detectó en el 22% de los 73 de esos niños que tenían muestras disponibles para el análisis, en comparación con el 18% de los niños con fiebre  e infección bacteriana definida o probable y el 4% de los niños afebriles (P < 0.001). De 16 adenovirus que pueden ser tipificados, 9 fueron tipo 1, 6 fueron tipo 2, y 1 fue tipo 3. Hubo una tendencia hacia la mayor detección de bocavirus en niños con fiebre sin foco, pero las diferencias en comparación con los otros grupos de pacientes no fueron significativas. El virus detectado con mayor frecuencia en secreciones nasofaríngeas fue el rhinovirus, que se detectó en el 16% de 107 niños sin fiebre, el 20% de 10 niños con fiebre e infección bacteriana definida o probable, y el 10% de 68 niños con fiebre sin foco. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (P = 0.427).

Posibles interacciones entre las características demográficas y los virus detectados
Debido a la mayor proporción de niños afebriles de raza blanca en comparación con los niños febriles, se realizó un análisis estratificado por raza y se evaluó si existía una interacción entre los virus detectados y la raza que podría afectar a la comparación de los virus detectados en los diferentes grupos de estudio. Las mismas tendencias que fueron detectadas en la población general del estudio estuvieron presentes tanto en blancos como en afroamericanos, indicando la ausencia de un efecto racial. Además, después de ajustar por el grupo, ni la raza (ni la interacción raza-grupo), ni el sexo, ni la edad fueron predictores significativos de la presencia de virus en el modelo de regresión logística. Dado que los controles afebriles se enrolaron sólo durante el período de 12 meses comprendido entre mediados de febrero de 2009 y mediados de febrero de 2010, también se confirmó que no hubo diferencias en los virus detectados en niños con fiebre sin foco enrolados durante este período (60% del total) en comparación con los inscriptos antes de este período (40% del total).

Características demográficas y clínicas de los niños con virus específicos
Utilizando modelos logísticos multivariados por separado, se compararon las características demográficas y clínicas de los niños sin virus detectados con aquellas de los niños en los que se detectaron sólo adenovirus, HVH-6, o enterovirus, así como de aquellos con cualquier otro virus detectado. La única diferencia estadísticamente significativa fue que el recuento de glóbulos blancos fue mayor en los niños con adenovirus (P = 0.003). De los 11 niños con detección de adenovirus que tenían realizado un hemograma completo, todos menos uno tenían un recuento de glóbulos blancos superior a 15000 células/mm3. En contraste, sólo 1 de 8 niños con HVH-6 solo detectado tenía un recuento de glóbulos blancos superior a 15000/mm3.

Utilización de antibióticos
De los 75 niños con fiebre sin foco, 34 (45%) recibieron antibióticos incluyendo 24 (55%) de los de 2 a 12 meses de edad, 9 (39%) del grupo de 13 a 24 meses de edad, y 1 (13%) de los de más de 24 meses de edad (P = 0.08).

El 51% de los niños con uno o más virus detectados y el 63% de los niños con adenovirus, HVH-6, enterovirus, o parechovirus recibieron antibióticos, incluyendo 10 (91%) de los 11 niños con adenovirus solo.

Discusión

La fiebre sin foco aparente en menores de 3 años de edad es común y requiere con frecuencia evaluación médica. Actualmente en los Estados Unidos, la infección bacteriana sistémica representa < 1% de los casos. En contraste, los autores detectaron virus en el 76% de los niños con fiebre sin foco e identificaron al adenovirus, al HVH-6, al enterovirus, y al parechovirus como los virus predominantemente detectados en este grupo de pacientes.

En particular, también detectaron virus en una minoría sustancial de los niños con fiebre e infección bacteriana y en los niños sin fiebre, pero los virus fueron diferentes y a menudo de baja patogenicidad en relación a los virus detectados en niños con fiebre sin foco. Si bien no está claro si los virus detectados fueron siempre clínicamente significativos, los virus que son bien reconocidos como patógenos fueron detectados mucho más frecuentemente en niños con fiebre sin foco en comparación con los niños sin fiebre. La presencia de ácido nucleico viral en las muestras de sangre también proporciona un apoyo adicional para la probable significación clínica de los virus detectados. Las pruebas en sangre fueron importantes para maximizar la detección de agentes virales, como fue el uso de métodos moleculares, ya que virus tales como el HVH-6 y el bocavirus no son bien detectados con los métodos diagnósticos tradicionales basados en cultivo. En consonancia con esta idea, la detección de los virus patógenos conocidos fue poco frecuente en las muestras de sangre de los participantes sin fiebre.

El hallazgo del adenovirus como el virus más común en los niños con fiebre sin foco no fue  anticipado. Algunos serotipos de adenovirus pueden mantenerse latentes en el tejido amigdalino, y los autores detectaron adenovirus en algunos niños que estaban afebriles y en algunos con infección bacteriana definida o probable. Sin embargo, la tasa de detección fue mucho mayor en niños con fiebre sin foco, lo que sugiere una asociación causal. Casi todos los niños febriles con adenovirus tenían un recuento de leucocitos elevado, posiblemente coincidiendo con el hallazgo de que más del 90% de los sujetos con adenovirus y no con otros virus detectados fueron tratados con antibióticos. HVH-6, enterovirus, y parechovirus cada uno han sido detectados previamente en niños con fiebre sin foco. Los autores evaluaron la presencia del HVH-6 en plasma en lugar de en sangre entera, para evitar la detección de virus latentes en las células mononucleares circulantes donde pueden acantonarse. Como en otros estudios recientes, se detectó mayormente parechovirus en niños menores de 6 meses.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el grupo de niños con fiebre sin foco se limitó a los niños en los que se obtuvo una muestra de sangre para estudios diagnósticos. En la era de vacunas efectivas contra infecciones bacterianas invasivas, la proporción de niños febriles con una extracción de sangre como parte de la evaluación de la fiebre está disminuyendo. De hecho, en un estudio llevado a cabo en el DE de los autores que se superpuso temporalmente con el primer año del estudio reportado aquí, sólo el 22% de los niños con temperaturas de 39° C o más tenía cultivos de sangre realizados. Por lo tanto, es probable que los niños con enfermedad leve o con enfermedad muy sugestiva de infección viral no se incluyeran, y estas poblaciones pueden haber sido infectadas con agentes microbianos diferentes.

En segundo lugar, debido a las limitaciones de financiación, el personal no estuvo disponible en el DE para inscribir a los potenciales sujetos en todo momento, y por lo tanto el estudio no incluyó a todos los pacientes que cumplieran con los criterios de elegibilidad. Los autores no tienen datos sobre las posibles diferencias entre los inscriptos y los no inscriptos, y no pueden excluir sesgos desconocidos en el enrolamiento de los sujetos. Esto puede limitar la generalización de los resultados, y sería importante para este estudio que sea replicado en otras ubicaciones y en otras ocasiones. En tercer lugar, la detección de un virus en un niño febril, especialmente utilizando métodos moleculares altamente sensibles, no prueba que el virus sea responsable de la enfermedad del niño. En efecto, se detectaron uno o más virus en el 35% de los niños sanos sin fiebre, incluyendo algunos de los mismos virus detectados en niños febriles. Sin embargo, muchos de estos fueron virus de baja patogenicidad tales como el rinovirus y los poliomavirus KI y WU. Por último, este análisis se limitó a muestras de sangre y de nasofaringe. La evaluación de otras muestras, especialmente de materia fecal, podría haber revelado la presencia de más virus.

Más de la mitad de los niños de este estudio con evidencia de infección viral y sin evidencia de infección bacteriana recibieron antibióticos. Los autores mantienen la esperanza de que un mejor conocimiento de la infección viral pueda conducir a una disminución significativa en el consumo de antibióticos en niños con fiebre sin foco. Anteriormente, el uso de pruebas rápidas para el virus influenza ha sido asociado con la disminución del uso de antibióticos, y el desarrollo de pruebas de diagnóstico rápido para los agentes implicados en este estudio podría tener un efecto similar. La nueva tecnología permite que los resultados de las pruebas de PCR estén disponibles con un tiempo de respuesta de aproximadamente una hora. Sin embargo, es también importante ser conscientes de que los pacientes pueden tener infecciones bacterianas graves concurrentes con la infección viral. Por esta razón, la decisión de no administrar antibióticos en base  a la presencia de un virus, incluso uno reconocido como patógeno, se debe tomar cuidadosamente, teniendo en cuenta todos los hallazgos clínicos para evitar demorar los antibióticos en un paciente con infección bacteriana grave. Un biomarcador que identifique con precisión a los pacientes con infección bacteriana activa sería un complemento importante para las pruebas de diagnóstico viral, y el desarrollo de tal biomarcador debe ser una prioridad para las futuras investigaciones.

Conclusiones

Los virus patógenos conocidos fueron detectados con mayor frecuencia en niños con fiebre sin foco, en comparación con los niños con fiebre e infección bacteriana definida o probable o los niños sin fiebre, lo que sugiere una relación causal. El hallazgo de que 4 virus fueron los predominantes es una consideración importante para el diseño de futuras pruebas diagnósticas. Se requieren pruebas en sangre para maximizar el rendimiento en niños con fiebre sin foco. Es necesaria investigación adicional para determinar si el diagnóstico viral específico sería útil para el manejo clínico. Estos estudios deben ser continuados, ya que un mejor reconocimiento de las etiologías virales puede ayudar a evitar el uso innecesario de antibióticos.

Comentario: La fiebre sin foco en niños pequeños es un motivo frecuente de consulta en los servicios de emergencia pediátricos, y la mayoría de las veces conduce a la realización de numerosos estudios en el paciente para llegar al diagnóstico. Los virus suelen ser una causa frecuente de este cuadro clínico, y los métodos diagnósticos rápidos para su detección son útiles para evitar el uso innecesario de antibióticos. Se requieren nuevos estudios que evalúen las diferentes etiologías virales y sus métodos diagnósticos en el síndrome febril sin foco a fin de optimizar el manejo clínico  de estos pacientes y racionalizar el uso de antibióticos.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol

 

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