Deficiencia de vitamina B12

Problema clínico

El reconocimiento y el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 son muy importantes dado que es una causa reversible de insuficiencia de la médula ósea y de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso. La vitamina B12 (cobalamina) es sintetizada por microorganismos y detectada  en mínimas cantidades principalmente en los alimentos de origen animal.

La absorción gastrointestinal depende del factor intrínseco, el cual es sintetizado por las células parietales gástricas y en el “receptor cubam” del íleon distal. La causa más frecuente de deficiencia grave de vitamina B12 es  la pérdida del factor intrínseco secundaria a la gastritis atrófica autoinmune, conocida como “anemia perniciosa”, aunque muchos pacientes presentan principalmente manifestaciones neurológicas.

Fisiopatología de la deficiencia de vitamina B12

La vitamina B12 es un cofactor para solo 2 enzimas: la metionina sintetasa y la L-metilmalonil–coenzima A mutasa. La anemia megaloblástica que se observa en ambas deficiencias se debe a la interacción entre el folato y la vitamina B12. La alteración de la sincronía entre la maduración del citoplasma y el núcleo conduce a la macrocitosis, núcleos inmaduros e hipersegmentación de los granulocitos en la sangre periférica. La hipercelularidad y la displasia de la médula ósea pueden inducir al diagnóstico equivocado de leucemia aguda. La eritropoyesis inefectiva provoca hemólisis intramedular y la liberación de deshidrogenasa láctica, cuadros que son similares a los de la anemia hemolítica microangiopática.

La vitamina B12 es necesaria para el desarrollo y la mielinización inicial del sistema nervioso central como así para el mantenimiento de su función normal. En la deficiencia de vitamina B12 se produce la desmielinización de los haces laterales cervical y tóraco dorsal de la médula espinal, la desmielinización ocasional de los nervios craneanos y periféricos y la desmielinización de la sustancia blanca cerebral (por ej., “la enfermedad combinada de los sistemas” o, “la degeneración combinada subaguda”).

El análisis fisiopatológico revela una “degeneración esponjosa” producida por la pérdida y la tumefacción de las capas de mielina; esta degeneración es visible en las imágenes por resonancia magnética. Por razones desconocidas, la gravedad de la anemia megaloblástica está inversamente relacionada con el grado de disfunción neurológica.

Otras afecciones menos comunes asociadas a la deficiencia de la vitamina B12 son la glositis, la malabsorción, la infertilidad y la trombosis (incluyendo la trombosis de sitios inusuales como los senos venosos cerebrales).  La trombosis ha sido atribuida a la marcada hiperhomocisteinemia observada en los casos graves de deficiencia de vitamina B12. En algunas ocasiones, los pacientes tienen hiperpigmentación, la cual se aclara con el tratamiento.

El espectro de enfermedades asociadas a la deficiencia de la vitamina B12 es amplio, desde la ausencia de síntomas hasta la pancitopenia o la mielopatía que ponen en peligro la vida. Un aumento del tamaño medio de los eritrocitos o de la amplitud de la distribución o un volumen medio superior al esperado para la edad del paciente, o al estado del hierro esperado (ya sean niveles elevados o bajos) y la presencia de talasemia son determinantes importantes de macrocitosis, más que un valor absoluto por encima del rango de referencia. Los síntomas cerebrales suelen ir acompañados de paretesias y signos de mielopatía o neuropatía.

Causas de deficiencia de vitamina B12

Anemia perniciosa
La anemia perniciosa está provocada por la gastritis autoinmune, en la que se destruyen las células gástricas parietales, lo que se asocia a la falta del factor intrínseco que se une a la vitamina B12 ingerida. La respuesta inmune está dirigida contra la H/K–ATPasa gástrica responsable de la aclorhidria asociada. Existen otras enfermedades autoinmunes relacionadas con la anemia perniciosa, comúnmente la enfermedad tiroidea, la diabetes mellitus tipo 1 y el vitíligo.

Aun no está claro si el patógeno Helicobacter pylori representa algún papel en esta anemia. La gastritis autoinmune puede causar malabsorción del hierro, con manifestaciones clínicas de ferropenia que aparecen tempranamente en la vida; con el tiempo se llega a la malabsorción de la vitamina B12. La prevalencia de la anemia perniciosa es de 50 a 4.000 casos/100.000 personas, dependiendo de los criterios diagnósticos. Pueden estar afectados todos los grupos etarios, pero la media de la edad en las series importantes es 70-80 años.

La anemia perniciosa es más común en las personas descendientes de africanos o europeos (prevalencia en adultos mayores, 4,3% y 4,0% respectivamente) que en los descendientes de asiáticos. Hasta el 20% de los adultos mayores puede estar afectado por las formas más leves de la gastritis atrófica, con hipoclorhidria e incapacidad para recuperar la vitamina B12 de la dieta.

Deficiencia en la dieta durante la infancia y la niñez
El hijo de una madre con deficiencia de vitamina B12 puede haber nacido con deficiencia de B12 o dicha deficiencia puede ocurrir cuando solo recibe lactancia materna, usualmente entre los 4 y los 6 meses de edad. Las manifestaciones típicas de la deficiencia de vitamina B12 en los niños son: mal desarrollo cerebral y mal crecimiento y desarrollo general, regresión del desarrollo, hipotonía, dificultad en la alimentación, letargo, temblores, hiperirritabilidad y coma. Las imágenes cerebrales pueden mostrar atrofia y retardo de la mielinización. Puede haber anemia.

El aporte de vitamina B12 mejora rápidamente la capacidad de respuesta y muchos niños se recuperan por completo. Sin embargo, cuanto más prolongado es el período  de deficiencia más probabilidad hay de que las discapacidades sean permanentes. Las madres de los niños con deficiencia de vitamina B12 suelen tener anemia perniciosa no diagnosticada, pero pueden tener el antecedente de una cirugía de bypass gástrico, síndrome del intestino corto o seguir una dieta vegetariana o vegana.

La espectrometría de masa en tándem, utilizada en todo EE. UU. para los programas de cribado neonatal, puede detectar la deficiencia nutricional de la vitamina B12, por el aumento de la propionil carnitina, pero mayor sensibilidad posee la medición directa del ácido metilmalónio. Otras causas de deficiencia de vitamina B12 en los niños son las resecciones ileales, el síndrome de Imerslund–Gräsbeck, la enfermedad intestinal inflamatoria y la anemia perniciosa.

Estrategias y evidencias

Evaluación
Es difícil hacer el diagnóstico clínico de la deficiencia de vitamina B12 o confirmarla por medio de análisis clínicos. La historia clínica puede incluir los síntomas de la anemia, los trastornos subyacentes que causan la malabsorción y los síntomas neurológicos. Los síntomas neurológicos más comunes son las parestesias o insensibilidad simétricas o los trastornos de la marcha. El examen físico puede revelar palidez, edema, alteraciones de la pigmentación cutánea, ictericia o defectos neurológicos como la alteración de la sensibilidad vibratoria, posicional y táctil, la ataxia y la debilidad.

Para el diagnóstico de anemia megaloblástica no son necesarias la biopsia ni la aspiración de la médula ósea, y sus resultados pueden ser engañosos cuando hay pancitopenia grave con hipercelularidad, eritroblastosis aumentada o anormalidades citogenéticas, ya que el cuadro sanguíneo puede confundirse con el de la leucemia aguda.

En los pacientes con deficiencia de vitamina B12 ya diagnosticada no están indicadas las imágenes de la médula espinal pero en los casos de mielopatía grave que al comienzo no es identificada como resultante de la deficiencia se puede observar una hiperintensidad característica en las imágenes ponderadas T2, descrita como un patrón en forma de V invertida en la médula espinal cervical y torácica.

Análisis de la vitamina B12
La primera prueba realizada para confirmar el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 es la determinación de su nivel sérico. Aunque un nivel extremadamente bajo (<100 pg/ml) comúnmente se asocia con manifestaciones clínicas, su observación es poco frecuente. Si como puntos de corte para el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 se utilizan los valores de referencia más bajos dados por el laboratorio es común hallar valores negativos y positivos falsos (hasta en el 50% de los análisis).

La elevada tasa de resultados negativos y positivos falsos puede deberse al hecho de que solo el 20% de la vitamina total medida es liberada de la proteína celular, la transcobalamina; el resto se une a la haptocorrina, una proteína de función desconocida.

En la actualidad, la mayoría de los laboratorios realiza análisis automatizados de la vitamina B12 sobre plataformas usadas para muchos otros análisis. A menudo hay poca coincidencia cuando las muestras son analizadas por diferentes laboratorios o si se usan diferentes métodos. Dado que la proteína de unión requerida para el análisis es el factor intrínseco, los anticuerpos antifactor intrínseco (comunes en la anemia perniciosa) deben ser eliminados químicamente de la muestra, lo que resulta muy difícil de hacer en los análisis automatizados.

Estudios recientes comprobaron que en muchos pacientes con anemia perniciosa se obtienen valores normales o falsamente elevados de vitamina B12. Los nuevos análisis que miden la holotranscobalamina (miden la saturación de vitamina B12 de la transcobalamina) brindan un poco más de especificidad que la que se obtiene con los análisis de vitamina B12 sérica total, pero no están validados para la clínica y todavía no están disponibles comercialmente en EE. UU.

Para descartar el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes con anormalidades clínicas compatibles y dadas las limitaciones que poseen los análisis disponibles, los médicos NO deben usar los límites inferiores del rango normal referido por los laboratorios. También deben tener en cuenta que los valores de vitamina B12 suelen ser bajos en los pacientes sin otra evidencia clínica de deficiencia de dicha vitamina (por ej., anemia megaloblástica o mielopatía).

Medición del ácido metilmalónico sérico y la homocisteína total
Estas mediciones son útiles para hacer el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes que no han recibido tratamiento. Los niveles del ácido metilmalónico sérico y de la homocisteína total están muy elevados en la gran mayoría (>98%) de los pacientes con deficiencia clínica de vitamina B12, incluyendo aquellos que solo tienen las manifestaciones neurológicas (por ej., sin anemia).

Los niveles elevados de ácido metilmalónico sérico y de homocisteína total disminuyen inmediatamente después del tratamiento y pueden ser medidos para documentar que el reemplazo de la vitamina B12 es adecuado. Los niveles de estos metabolitos son normales hasta en el 50% de los pacientes con niveles bajos de vitamina B12 que no muestran respuesta hematológica o neurológica a la terapia de reemplazo, lo que indica que los valores bajos son resultados positivos falsos.

En los pacientes con signos clínicos compatibles o en quienes se desea hacer un tratamiento empírico utilizando puntos finales definidos para documentar la respuesta clínica y debido a las limitaciones de los análisis de vitamina B12 para confirmar el diagnóstico de deficiencia, puede ser adecuado medir el ácido metilmalónico sérico, la homocisteína total o ambos. Un nivel elevado de ácido metilmalónico sérico es bastante específico de deficiencia de vitamina B12 a la vez que siempre disminuye con el tratamiento con vitamina B12.

En la insuficiencia renal se observa un ligero aumento (300 a 700 nmol/l). Sin embargo, casi todos los pacientes con anemia megaloblástica o mielopatía tienen niveles de ácido metilmalónico >500 nmol/l, y el 86% tiene niveles >1.000 nmol/l. El nivel de homocisteína sérica es menos específico, dado que también se eleva en la deficiencia de folato, la homocisteinuria clásica y la insuficiencia renal.

Pruebas para determinar la causa de la deficiencia de vitamina B12
Si el paciente consume suficiente cantidad de vitamina B12 y la deficiencia está confirmada, entonces existe malabsorción. Un análisis positivo de anticuerpos antifactor intrínseco o anticélulas parietales indica anemia perniciosa y es razonable buscar la enfermedad tiroidea autoinmune. Si se halla un nivel elevado de gastrina sérica en ayunas y un nivel bajo de pepsinógeno I sérico se puede hacer el diagnóstico de gastritis atrófica crónica. Algunos especialistas recomiendan hacer una endoscopia para confirmar la gastritis y descartar el tumor carcinoide gástrico y otros cánceres del estómago,  dado que los pacientes con anemia perniciosa tienen mayor riesgo de desarrollar esas neoplasias.

El test de absorción de Schilling de la vitamina B12 marcada con radioactividad ya no está disponible. En su reemplazo se está investigando la utilidad de otro test de absorción en el que se mide el aumento de la saturación de la vitamina B12 integrante de la holotranscobalamina, medida luego de varios días de una carga oral de vitamina B12.

Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12

Se ha establecido que el requerimiento diario de vitamina B12 es 2,4 μg/día, pero las cantidades mayores— 4 a 7 μg/día—las cuales son comunes en las personas que comen carne o toman un multivitamínico diario, se asocian con valores más bajos de ácido metilmalónico. El Food and Nutrition Board recomienda que los adultos mayores sanos reciban un suplemento de vitamina B12 cristalina. Sin embargo,  la mayoría de los pacientes con deficiencia de vitamina B12 tiene malabsorción y requerirán el reemplazo parenteral u oral en altas dosis. La adecuada suplementación resuelve la anemia megaloblástica, y resuelve o mejora la mielopatía.

Vitamina B12 inyectable
Existen muchos regímenes recomendados para inyectar la vitamina B12 (denominada cianocobalamina en EE. UU. e hidroxicobalamina en Europa). Se retiene casi el 10% de las dosis inyectadas (100 de 1.000 μg). Los pacientes con anormalidades graves deben recibir inyecciones de 1.000 μg, por lo menos varias veces por semana durante 1-2 semanas, y luego semanalmente hasta obtener una mejoría evidente, para seguir con inyecciones mensuales. La respuesta hematológica es rápida, con un aumento a la semana del recuento de reticulocitos y la corrección de la anemia megaloblástica a las 6 a 8 semanas.

Los pacientes con anemia grave y síntomas cardíacos deben ser tratados con transfusiones y diuréticos, monitoreando los electrolitos. Los síntomas neurológicos pueden empeorar transitoriamente y luego disminuir en semanas o meses. La gravedad y la duración de las anormalidades neurológicas antes del tratamiento influyen en el grado de recuperación. El tratamiento de la anemia perniciosa es para toda la vida. Cuando después de la recuperación clínica se interrumpe la suplementación con vitamina B12, los síntomas neurológicos recurren dentro de un corto período (unos 6 meses), y la anemia megaloblástica lo hace en varios años.

Tratamiento oral en altas dosis
El tratamiento oral en altas dosis es efectivo y cada vez más difundido. Un estudio realizado 45 años atrás mostró que el 0,5 al 4% de la vitamina B12 marcada con radioactividad puede ser absorbida por difusión pasiva tanto por los controles normales como por los pacientes con anemia perniciosa. Por lo tanto, la dosis oral de 1.000 µg libera de 5 a 40 µg, aun si es ingerida con alimentos.

Un estudio aleatorizado que comparó una dosis oral de 2.000 µg diarios con el tratamiento parenteral (7 inyecciones de 1.000 µg de cianocobalamina durante un período de 1 mes, seguido de inyecciones mensuales) en pacientes con anemia perniciosa, gastritis atrófica o antecedente de resección ileal, mostró reducciones similares del volumen corpuscular medio y un aumento del hematocrito a los 4 meses, en ambos grupos.

Después del tratamiento, todos los pacientes (4 en cada grupo) con parestesias, ataxia o pérdida de memoria experimentaron la resolución sintomática o la mejoría. Sin embargo, los niveles de ácido metilmalónico después del tratamiento fueron significativamente inferiores con el tratamiento oral diario (169 nmol/l, vs. 265 nmol/l con tratamiento parenteral) y los niveles de vitamina B12 fueron significativamente superiores (1.005 pg/l vs. 325 pg/ml [741,5 vs. 239.8 pmol/l]). Un trabajo más reciente con un diseño similar y una preparación de vitamina B12 oral apropiada también mostró niveles significativamente inferiores de ácido metilmalónico en el grupo con tratamiento oral, a los 3 meses del seguimiento.

En un trabajo aleatorizado que comparó los resultados del tratamiento con vitamina B12 oral (1.000 µg/día, 10 días, seguido de tratamiento semanal durante 4 semanas y luego mensual) con los resultados del tratamiento intramuscular, comprobó que los 2 grupos tuvieron mejorías similares de las alteraciones hematológicas y de los niveles de vitamina B12 a los 90 días.

Las series de casos de pacientes tratados con vitamina B12 oral mostraron resultados variables; casi la mitad de los pacientes con malabsorción tratados con 1.000 µg de vitamina B12, 2 veces/semana, tuvo niveles elevados de ácido metilmalónico mientras que los pacientes gastrectomizados tratados luego de la operación con 1.500 µg/día de vitamina B12 mostraron niveles normales de homocisteína.

Faltan datos de estudios a largo plazo para evaluar si el tratamiento oral es efectivo cuando las dosis se administran a intervalos mayores a 1 día. Los estudios en adultos mayores, muchos de los cuales tenían gastritis  atrófica crónica, mostraron que para corregir los niveles elevados de ácido metilmalónico el 60% requirió dosis orales elevadas de vitamina (>500 µg/día).

Los profesionales que prefieren el tratamiento parenteral sostienen que el cumplimiento y el monitoreo de los pacientes es mejor debido a su frecuente contacto con los prestadores de la salud, mientras que los que prefieren la terapia oral afirman que el cumplimiento es mejor porque los pacientes consideran que dicho tratamiento es más conveniente, más cómodo y más barato. En EE. UU. los comprimidos con dosis elevadas de vitamina B12  (500 a 1.500 µg) se venden sin receta.

La autoadministración de inyecciones también es fácil de enseñar, es económica y la autora la considera efectiva. Los pacientes deben recibir información acerca de los pro y los contra del tratamiento oral vs. el tratamiento parenteral  e, independientemente del tipo de tratamiento que se elija, aquellos con anemia perniciosa o malabsorción deben recordar que el reemplazo vitamínico es para toda la vida.

Áreas de incertidumbre

En los países con alimentos fortificados con folato como EE. UU. y Canadá, la causa principal de hiperhomocisteinemia es la deficiencia de vitamina B12.  Los estudios epidemiológicos muestran asociaciones importantes entre los niveles elevados de homocisteína y la enfermedad vascular y la trombosis. Sin embargo, grandes estudios aleatorizados de altas dosis de vitamina B12 combinada en pacientes con enfermedad vascular no han demostrado una reducción de los eventos vasculares. En los pacientes con hiperhomocisteinemia antes de iniciar el tratamiento con ácido fólico es necesario evaluar el estado de la vitamina B12.

El papel potencial de la deficiencia leve de vitamina B12 en el deterioro cognitivo del envejecimiento sigue siendo incierto. Los estudios epidemiológicos indican la existencia de una asociación inversa entre la suplementación de la vitamina B12 y la enfermedad neurodegenerativa, pero los resultados de estudios aleatorizados han sido negativos. Además de los comprimidos orales, la vitamina B (sic) está disponible en preparaciones sublinguales, aerosoles orarles, geles o aerosoles nasales y parches transdérmicos, pero faltan datos sobre su absorción y eficacia.

Guías

El Food and Nutrition Board ha publicado guías nutricionales para la ingesta de vitamina B12 mientras que la American Dietetic Association ha publicado guías para vegetarianos. No hay recomendaciones de la American Society of Hematology para el diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de vitamina B12. En los pacientes con polineuropatía simétrica, la American Academy of Neurology recomienda la medición de la vitamina B12, el ácido metilmalónico y la homocisteína. Para el diagnóstico de anemia perniciosa, la American Society for Gastrointestinal Endoscopy recomienda la evaluación endoscópica.

Conclusiones y recomendaciones

La paciente aquí presentada tiene las anormalidades neurológicas que se observan en la deficiencia de la vitamina B12. Como el nivel de vitamina B12 puede estar por encima del nivel inferior de los límites de referencia del laboratorio, para documentar la deficiencia de vitamina B12 aun en los pacientes con manifestaciones clínicas antes de iniciar el tratamiento se pueden medir el ácido metilmalónico, la homocisteína, o ambos; en esta paciente los niveles elevados confirman el diagnóstico.

En ausencia de restricción dietaria o una causa conocida de malabsorción, se requiere proseguir con las investigaciones─en particular, las pruebas para anemia perniciosa (anticuerpos antifactor intrínseco). Tanto el tratamiento con vitamina B12 parenteral (8 a 10 inyecciones de 1.000 µg, seguidas de inyecciones de 1.000 µg mensuales) o el tratamiento oral con altas dosis (1.000-2.000 µg/día) son efectivos.

La autora manifiesta que “desearía intentar ambas opciones en la paciente (incluyendo la posibilidad de la autoadministración de la inyección en el hogar).” El reemplazo efectivo de la vitamina permitirá la corrección del hemograma en 2 meses y la mejoría de los síntomas neurológicos en dentro de los 6 meses. 

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti.