Deficiencia de vitamina B12

Problema clínico

El reconocimiento y el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 son muy importantes dado que es una causa reversible de insuficiencia de la médula ósea y de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso. La vitamina B12 (cobalamina) es sintetizada por microorganismos y detectada  en mínimas cantidades principalmente en los alimentos de origen animal.

La absorción gastrointestinal depende del factor intrínseco, el cual es sintetizado por las células parietales gástricas y en el “receptor cubam” del íleon distal. La causa más frecuente de deficiencia grave de vitamina B12 es  la pérdida del factor intrínseco secundaria a la gastritis atrófica autoinmune, conocida como “anemia perniciosa”, aunque muchos pacientes presentan principalmente manifestaciones neurológicas.

Fisiopatología de la deficiencia de vitamina B12

La vitamina B12 es un cofactor para solo 2 enzimas: la metionina sintetasa y la L-metilmalonil–coenzima A mutasa. La anemia megaloblástica que se observa en ambas deficiencias se debe a la interacción entre el folato y la vitamina B12. La alteración de la sincronía entre la maduración del citoplasma y el núcleo conduce a la macrocitosis, núcleos inmaduros e hipersegmentación de los granulocitos en la sangre periférica. La hipercelularidad y la displasia de la médula ósea pueden inducir al diagnóstico equivocado de leucemia aguda. La eritropoyesis inefectiva provoca hemólisis intramedular y la liberación de deshidrogenasa láctica, cuadros que son similares a los de la anemia hemolítica microangiopática.

La vitamina B12 es necesaria para el desarrollo y la mielinización inicial del sistema nervioso central como así para el mantenimiento de su función normal. En la deficiencia de vitamina B12 se produce la desmielinización de los haces laterales cervical y tóraco dorsal de la médula espinal, la desmielinización ocasional de los nervios craneanos y periféricos y la desmielinización de la sustancia blanca cerebral (por ej., “la enfermedad combinada de los sistemas” o, “la degeneración combinada subaguda”).

El análisis fisiopatológico revela una “degeneración esponjosa” producida por la pérdida y la tumefacción de las capas de mielina; esta degeneración es visible en las imágenes por resonancia magnética. Por razones desconocidas, la gravedad de la anemia megaloblástica está inversamente relacionada con el grado de disfunción neurológica.

Otras afecciones menos comunes asociadas a la deficiencia de la vitamina B12 son la glositis, la malabsorción, la infertilidad y la trombosis (incluyendo la trombosis de sitios inusuales como los senos venosos cerebrales).  La trombosis ha sido atribuida a la marcada hiperhomocisteinemia observada en los casos graves de deficiencia de vitamina B12. En algunas ocasiones, los pacientes tienen hiperpigmentación, la cual se aclara con el tratamiento.

El espectro de enfermedades asociadas a la deficiencia de la vitamina B12 es amplio, desde la ausencia de síntomas hasta la pancitopenia o la mielopatía que ponen en peligro la vida. Un aumento del tamaño medio de los eritrocitos o de la amplitud de la distribución o un volumen medio superior al esperado para la edad del paciente, o al estado del hierro esperado (ya sean niveles elevados o bajos) y la presencia de talasemia son determinantes importantes de macrocitosis, más que un valor absoluto por encima del rango de referencia. Los síntomas cerebrales suelen ir acompañados de paretesias y signos de mielopatía o neuropatía.

Causas de deficiencia de vitamina B12

Anemia perniciosa
La anemia perniciosa está provocada por la gastritis autoinmune, en la que se destruyen las células gástricas parietales, lo que se asocia a la falta del factor intrínseco que se une a la vitamina B12 ingerida. La respuesta inmune está dirigida contra la H/K–ATPasa gástrica responsable de la aclorhidria asociada. Existen otras enfermedades autoinmunes relacionadas con la anemia perniciosa, comúnmente la enfermedad tiroidea, la diabetes mellitus tipo 1 y el vitíligo.

Aun no está claro si el patógeno Helicobacter pylori representa algún papel en esta anemia. La gastritis autoinmune puede causar malabsorción del hierro, con manifestaciones clínicas de ferropenia que aparecen tempranamente en la vida; con el tiempo se llega a la malabsorción de la vitamina B12. La prevalencia de la anemia perniciosa es de 50 a 4.000 casos/100.000 personas, dependiendo de los criterios diagnósticos. Pueden estar afectados todos los grupos etarios, pero la media de la edad en las series importantes es 70-80 años.

La anemia perniciosa es más común en las personas descendientes de africanos o europeos (prevalencia en adultos mayores, 4,3% y 4,0% respectivamente) que en los descendientes de asiáticos. Hasta el 20% de los adultos mayores puede estar afectado por las formas más leves de la gastritis atrófica, con hipoclorhidria e incapacidad para recuperar la vitamina B12 de la dieta.

Deficiencia en la dieta durante la infancia y la niñez
El hijo de una madre con deficiencia de vitamina B12 puede haber nacido con deficiencia de B12 o dicha deficiencia puede ocurrir cuando solo recibe lactancia materna, usualmente entre los 4 y los 6 meses de edad. Las manifestaciones típicas de la deficiencia de vitamina B12 en los niños son: mal desarrollo cerebral y mal crecimiento y desarrollo general, regresión del desarrollo, hipotonía, dificultad en la alimentación, letargo, temblores, hiperirritabilidad y coma. Las imágenes cerebrales pueden mostrar atrofia y retardo de la mielinización. Puede haber anemia.

El aporte de vitamina B12 mejora rápidamente la capacidad de respuesta y muchos niños se recuperan por completo. Sin embargo, cuanto más prolongado es el período  de deficiencia más probabilidad hay de que las discapacidades sean permanentes. Las madres de los niños con deficiencia de vitamina B12 suelen tener anemia perniciosa no diagnosticada, pero pueden tener el antecedente de una cirugía de bypass gástrico, síndrome del intestino corto o seguir una dieta vegetariana o vegana.

La espectrometría de masa en tándem, utilizada en todo EE. UU. para los programas de cribado neonatal, puede detectar la deficiencia nutricional de la vitamina B12, por el aumento de la propionil carnitina, pero mayor sensibilidad posee la medición directa del ácido metilmalónio. Otras causas de deficiencia de vitamina B12 en los niños son las resecciones ileales, el síndrome de Imerslund–Gräsbeck, la enfermedad intestinal inflamatoria y la anemia perniciosa.

Estrategias y evidencias

Evaluación
Es difícil hacer el diagnóstico clínico de la deficiencia de vitamina B12 o confirmarla por medio de análisis clínicos. La historia clínica puede incluir los síntomas de la anemia, los trastornos subyacentes que causan la malabsorción y los síntomas neurológicos. Los síntomas neurológicos más comunes son las parestesias o insensibilidad simétricas o los trastornos de la marcha. El examen físico puede revelar palidez, edema, alteraciones de la pigmentación cutánea, ictericia o defectos neurológicos como la alteración de la sensibilidad vibratoria, posicional y táctil, la ataxia y la debilidad.

Para el diagnóstico de anemia megaloblástica no son necesarias la biopsia ni la aspiración de la médula ósea, y sus resultados pueden ser engañosos cuando hay pancitopenia grave con hipercelularidad, eritroblastosis aumentada o anormalidades citogenéticas, ya que el cuadro sanguíneo puede confundirse con el de la leucemia aguda.

En los pacientes con deficiencia de vitamina B12 ya diagnosticada no están indicadas las imágenes de la médula espinal pero en los casos de mielopatía grave que al comienzo no es identificada como resultante de la deficiencia se puede observar una hiperintensidad característica en las imágenes ponderadas T2, descrita como un patrón en forma de V invertida en la médula espinal cervical y torácica.

Análisis de la vitamina B12
La primera prueba realizada para confirmar el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 es la determinación de su nivel sérico. Aunque un nivel extremadamente bajo (<100 pg/ml) comúnmente se asocia con manifestaciones clínicas, su observación es poco frecuente. Si como puntos de corte para el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 se utilizan los valores de referencia más bajos dados por el laboratorio es común hallar valores negativos y positivos falsos (hasta en el 50% de los análisis).

La elevada tasa de resultados negativos y positivos falsos puede deberse al hecho de que solo el 20% de la vitamina total medida es liberada de la proteína celular, la transcobalamina; el resto se une a la haptocorrina, una proteína de función desconocida.

En la actualidad, la mayoría de los laboratorios realiza análisis automatizados de la vitamina B12 sobre plataformas usadas para muchos otros análisis. A menudo hay poca coincidencia cuando las muestras son analizadas por diferentes laboratorios o si se usan diferentes métodos. Dado que la proteína de unión requerida para el análisis es el factor intrínseco, los anticuerpos antifactor intrínseco (comunes en la anemia perniciosa) deben ser eliminados químicamente de la muestra, lo que resulta muy difícil de hacer en los análisis automatizados.

Estudios recientes comprobaron que en muchos pacientes con anemia perniciosa se obtienen valores normales o falsamente elevados de vitamina B12. Los nuevos análisis que miden la holotranscobalamina (miden la saturación de vitamina B12 de la transcobalamina) brindan un poco más de especificidad que la que se obtiene con los análisis de vitamina B12 sérica total, pero no están validados para la clínica y todavía no están disponibles comercialmente en EE. UU.

Para descartar el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes con anormalidades clínicas compatibles y dadas las limitaciones que poseen los análisis disponibles, los médicos NO deben usar los límites inferiores del rango normal referido por los laboratorios. También deben tener en cuenta que los valores de vitamina B12 suelen ser bajos en los pacientes sin otra evidencia clínica de deficiencia de dicha vitamina (por ej., anemia megaloblástica o mielopatía).

Medición del ácido metilmalónico sérico y la homocisteína total
Estas mediciones son útiles para hacer el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes que no han recibido tratamiento. Los niveles del ácido metilmalónico sérico y de la homocisteína total están muy elevados en la gran mayoría (>98%) de los pacientes con deficiencia clínica de vitamina B12, incluyendo aquellos que solo tienen las manifestaciones neurológicas (por ej., sin anemia).