Introducción

La terapia con estatinas se asocia con la reducción de los eventos cardiovasculares. No obstante, los datos obtenidos en ensayos clínicos y metanálisis sugieren que este tratamiento se asocia con mayor riesgo de aparición de diabetes, tanto en forma global (hazard ratio [HR]: 1.09; intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.02 a 1.17) como para las dosis intensificadas (HR: 1.12; IC: 1.04 a 1.22). Como consecuencia, las autoridades de regulación han solicitado notificar este riesgo en la información adjunta al envase de las estatinas. De todos modos, estas modificaciones han sido motivo de debate, en especial en términos de la comparación entre los beneficios cardiovasculares de estos fármacos, por un lado, y el riesgo de la aparición de diabetes, por el otro. En este contexto, los datos del estudio Justification for Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) constituyen una oportunidad para la evaluación directa de esta discusión.

Métodos

El JUPITER consistió en un ensayo aleatorizado, controlado y a doble ciego, en el cual se comparó la eficacia de la terapia con 20 mg diarios de rosuvastatina contra el uso de placebo en términos de la reducción de la incidencia de los primeros eventos cardiovasculares en sujetos sanos con un nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) inferior a 3.7 mmol/l (130 mg/dl) y niveles de proteína C-reactiva de alta sensibilidad no menores de 2 mg/dl. Uno de los criterios secundarios de valoración consistió en definir el efecto de la rosuvastatina sobre la incidencia de diabetes tipo 2, por lo cual se excluyeron del protocolo original los sujetos diabéticos.

No obstante, se reconoció que muchos participantes del estudio JUPITER se caracterizaban por tener factores de riesgo para diabetes, como síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, índice de masa corporal > 30 kg/m2 o un nivel inicial de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 6%. Para el presente análisis se dividió a los participantes en función de la ausencia o de la presencia de al menos uno de estos factores de riesgo.

Se realizó un seguimiento de los pacientes por hasta 5 años para determinar la incidencia de eventos vasculares, nuevos casos de diabetes u otros eventos adversos. Los criterios principales de valoración incluyeron los primeros eventos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, internación por angor inestable, revascularización arterial o mortalidad por causa cardiovascular. Entre los criterios secundarios predefinidos se mencionan el tromboembolismo venoso, los nuevos casos de diabetes confirmados por el médico tratante y la mortalidad por todas las causas.

Para definir los beneficios netos sobre la letalidad y el riesgo cardiovascular, así como del riesgo de diabetes, se aplicaron modelos de regresión proporcional de Cox para el cálculo de los HR y los IC del 95%. Se permitió que los datos individuales de cada paciente se integraran tanto al análisis de riesgo cardiovascular como al de riesgo de diabetes si ambos parámetros se notificaban durante el seguimiento.

Resultados

Se incluyeron los datos de 17 603 participantes. Los individuos con al menos un factor de riesgo para la aparición de diabetes (n = 11 508) con mayor probabilidad fueron mujeres y tuvieron niveles iniciales más elevados de presión arterial, HbA1c, glucemia y trigliceridemia. En cambio, la prevalencia de tabaquismo resultó superior entre los 6 095 pacientes sin factores de riesgo para diabetes. De acuerdo con las expectativas, aquellos sujetos con al menos un factor de riesgo para esta enfermedad presentaron mayor incidencia de diabetes durante el seguimiento (1.88 caso por cada 100 personas al año contra 0.18 evento por cada 100 pacientes al año; HR: 10.5; IC: 7.0 a 15.8; p = 0.001). En general, se advirtió que la incidencia de diabetes resultó significativamente mayor entre los sujetos que recibieron rosuvastatina (270 contra 216 casos en el grupo placebo; HR: 1.25; IC: 1.05 a 1.49; p = 0.01), con una media transcurrida entre el comienzo del estudio y el diagnóstico de la enfermedad de 84.3 y 89.7 semanas, en orden respectivo. Casi la totalidad del exceso de riesgo de diabetes vinculado con la terapia con rosuvastatina se describió en aquellos participantes con alteraciones iniciales de la glucemia en ayunas.

Por otra parte, en los enfermos con al menos un factor de riesgo para la aparición de diabetes, la distribución aleatoria para recibir rosuvastatina se asoció con una reducción del 39% en el criterio principal de valoración del estudio (HR: 0.61; IC: 0.47 a 0.79; p = 0.0001), del 36% en los eventos de tromboembolismo venoso (HR: 0.64; IC: 0.39 a 1.06; p = 0.08) y del 17% en la mortalidad por todas las causas (HR: 0.83; IC: 0.64 a 1.07; p = 0.15), así como con un incremento del 28% en la incidencia de diabetes (HR: 1.28; IC: 1.07 a 1.54; p = 0.01). De este modo, se evitaron 134 eventos cardiovasculares graves o casos de mortalidad por cada 54 nuevos casos de diabetes en individuos con al menos un factor de riesgo para esta enfermedad.

En relación con los individuos sin factores iniciales de riesgo para diabetes, la distribución aleatoria para recibir rosuvastatina se vinculó con una reducción del 52% en términos del criterio principal de valoración (HR: 0.48; IC: 0.33 a 0.68; p = 0.0001), del 53% en los eventos de tromboembolismo venoso (HR: 0.47; IC: 0.21 a 1.03; p = 0.05) y del 22% en la mortalidad por todas las causas (HR: 0.78; IC: 0.59 a 1.03; p = 0.08), así como la ausencia de mayor riesgo de diabetes (HR: 0.99; IC: 0.45 a 2.21; p = 0.99).

Se agrega que, en individuos sin factores de riesgo de diabetes, se evitaron 86 eventos cardiovasculares graves o casos de mortalidad sin nuevos casos diagnosticados de diabetes. Asimismo, los beneficios relativos atribuidos a la rosuvastatina en relación con la incidencia acumulativa de eventos cardiovasculares o mortalidad fueron similares en los sujetos con factores de riesgo para diabetes o sin ellos. Además, el riesgo de diabetes asociada con la terapia con rosuvastatina no se modificó de forma destacada en función de la cantidad de factores identificados de riesgo.

Se enfatizó en que los beneficios y los riesgos relativos de la terapia con rosuvastatina fueron, en general, congruentes para todos los componentes individuales de los criterios principales y secundarios de valoración del estudio JUPITER, así como en cada uno de los subgrupos definidos por los factores de riesgo de diabetes. Los participantes con estos factores de riesgo o sin ellos presentaron tasas similares de efectos adversos atribuidos al tratamiento. Asimismo, los valores de glucemia en ayunas determinados en los participantes de ambos grupos de tratamiento no difirieron en forma significativa. Se destaca que, al considerar la totalidad de los pacientes en quienes se diagnosticó diabetes durante el seguimiento (n = 486), la reducción del riesgo cardiovascular resultó similar para los sujetos que recibieron rosuvastatina (HR: 0.63; IC: 0.25 a 1.60) cuando se los comparó con lo informado para la totalidad de la cohorte del estudio JUPITER (HR: 0.56; IC: 0.46 a 0.69).

Discusión y conclusiones

Si bien el estudio JUPITER consistió en el primer protocolo controlado con placebo en el cual se describió de manera formal un mayor riesgo de diabetes en los pacientes tratados con rosuvastatina, en evaluaciones post hoc de ensayos previos se señaló que este efecto parecía observarse con todas las estatinas y que se incrementaba en función de la dosis. Mientras que en el marco de la prevención secundaria este riesgo es reducido, en comparación con la minimización de los eventos cardiovasculares, en la prevención primaria de sujetos de bajo riesgo existe debate acerca de los beneficios absolutos de las estatinas en comparación con el riesgo de diabetes.

En el presente análisis se postula que el riesgo de diabetes asociado con el uso de estatinas podría limitarse a sujetos con alteraciones de la glucemia en ayunas, síndrome metabólico, obesidad grave o incremento de los valores de HbA1c, que constituyen factores de riesgo reconocidos de diabetes. Asimismo, se afirma que, en el estudio JUPITER, los beneficios sobre el riesgo cardiovascular y la mortalidad superaron el riesgo de diabetes tanto en la totalidad de los participantes como en el subgrupo de individuos con mayor riesgo de aparición de esta enfermedad. Sin embargo, los autores señalan que estos beneficios se describieron en el contexto del riesgo de diagnóstico de diabetes entre 5 y 6 semanas antes de lo informado para los individuos que recibieron placebo. Se desconoce si este hallazgo se vincula con relevancia clínica, dado que la mayor parte de los pacientes con diabetes recibe terapia con estatinas.

Los autores aseguran que los datos reunidos podrían resultar útiles para la práctica cotidiana, ya que se verificó que, en el contexto de la prevención primaria, las estatinas parecen asociarse con efectos beneficiosos netos. Por otra parte, dado que el mayor riesgo de diabetes asociado con este tratamiento parece limitado a los individuos con factores de riesgo para esta enfermedad, no resultaría necesario el control de los niveles de glucemia antes de la indicación de este tratamiento en sujetos con valores iniciales normales o en ausencia de componentes del síndrome metabólico. Los expertos concluyen que estos datos podrían reducir los temores relacionados con el riesgo de prescripción de estatinas en el marco de la reducción del riesgo vascular, en conjunto con la dieta, el ejercicio y la cesación del hábito de fumar.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica