Eficacia y Seguridad | 22 OCT 12

Uso de la pregabalina en pacientes con dependencia del alcohol y de las benzodiazepinas

Tanto la dependencia del alcohol como la de las benzodiazepinas son cuadros crónicos y complejos. La pregabalina es uno de los fármacos nuevos sugeridos para estas afecciones.
Autor/a: Dres. Oulis P, Konstantakopoulos G. Fuente: SIIC Expert Opinion on Investigational Drugs 21(7):1019-1029, Jul 2012

Introducción

Tanto el alcoholismo crónico como el abuso de benzodiazepinas constituyen un grave problema para la salud pública. Esto se debe a la alta prevalencia de ambos cuadros y a sus consecuencias clínicas devastadoras. Por ejemplo, las benzodiazepinas producen tolerancia, dependencia y abstinencia, entre otros signos y síntomas, por lo que, debido a la complejidad de estas afecciones, los expertos recomiendan un enfoque integrado para su prevención y tratamiento. De todas maneras, señalan la importancia del tratamiento farmacológico, especialmente en el síndrome de abstinencia aguda y en la prevención de las recaídas.

Información general del mercado

Las intervenciones farmacológicas actuales para el síndrome de abstinencia alcohólica incluyen múltiples fármacos, como las benzodiazepinas, los anticonvulsivos (carbamazepina y topiramato), la clonidina y el baclofeno. Asimismo, para la prevención de recaídas en el alcoholismo, los expertos recomiendan el disulfiram, la naltrexona y el acamprosato. Se encuentran en fase de investigación el ondasetrón, el nalmefeno y el aripiprazol.

Para el tratamiento de la abstinencia de las benzodiazepinas o las recaídas se sugiere la interrupción gradual del fármaco. También se recomienda el uso de carbamazepina como coadyuvante, especialmente, en personas que reciban más de 20 mg/día de benzodiazepinas (dosis equivalente al diazepam).

De todas maneras, se continúan estudiando nuevos agentes farmacológicos para estos cuadros. Se sugiere que la pregabalina podría ser un fármaco novedoso utilizado como monoterapia en la dependencia del alcohol (DA) y de las benzodiazepinas (DB).

Características de la pregabalina

La pregabalina se utiliza en numerosas enfermedades clínicas y psiquiátricas, como la fibromialgia, el trastorno de ansiedad generalizada y la neuralgia postherpética.

Mecanismo de acción

El efecto clínico de esta droga se debe a su interacción selectiva con las subunidades a2-delta-1 y a2-delta-2 de los canales de calcio dependientes del voltaje. De esta manera, inhibe la actividad dependiente del flujo de calcio en las neuronas presinápticas. A través de este mecanismo, la pregabalina disminuye la liberación de los neurotransmisores excitatorios, especialmente del glutamato, la noradrenalina y la sustancia P. La pregabalina se une fuertemente a la corteza, el hipocampo, la amígdala, el cerebelo y el asta dorsal de la médula espinal.

En estudios recientes, los expertos demostraron que tanto las benzodiazepinas como la pregabalina atenúan la activación de la amígdala y la ínsula en el proceso de ansiedad anticipatorio. Por lo tanto, éste podría ser el mecanismo por el cual estos fármacos ejercen su actividad ansiolítica. Además, el alcohol, las benzodiazepinas y la pregabalina disminuyen las oscilaciones del circuito entre el hipocampo y la amígdala, lo que atenúa los niveles de ansiedad. Por lo tanto, se produce un aumento de la ansiedad cuando los pacientes con DA y con DB abandonan el consumo.

Metabolismo y farmacocinética

La pregabalina es rápidamente absorbida luego de la administración por vía oral y llega a un pico plasmático luego de una a 1.5 hora. Tiene una vida media plasmática de 6 horas, y alcanza su concentración plasmática máxima entre 24 a 48 horas después del inicio del tratamiento.

Eficacia clínica

La pregabalina en el alcoholismo. En un estudio preclínico reciente, la administración de pregabalina produjo una disminución del consumo de alcohol en ratas genéticamente modificadas que preferían el alcohol. En otra investigación preclínica previa, en ratones adultos, la pregabalina redujo las convulsiones con el abandono del consumo de alcohol.

Se efectuaron en Italia 4 estudios clínicos que pusieron de manifiesto que la pregabalina puede ser un fármaco novedoso, seguro y eficaz en el tratamiento de la DA. El primero, fue un estudio abierto de 16 semanas en el que participaron 15 individuos de ambos sexos con diagnóstico de DA. El diagnóstico fue efectuado con la cuarta edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR). Luego de una fase de desintoxicación con diazepam por 5 a 10 días, los participantes recibieron entre 150 y 450 mg/día de pregabalina. Al finalizar el estudio, 10 pacientes no volvieron consumir, mientras que 5 recayeron. Durante el tratamiento con pregabalina los participantes presentaron una mejora de muchos de los marcadores de la función hepática (GGT, AST, ALT), de los niveles de colesterol y del VCM. El único efecto adverso informado que motivó el abandono del tratamiento fue la confusión. Los autores reconocen como una limitación del estudio el número pequeño de pacientes incluidos en la muestra.

La segunda investigación fue un estudio a doble ciego, de 16 semanas. Participaron 59 pacientes de ambos sexos con diagnóstico de DA según los criterios del DSM-IV-TR. Los participantes fueron tratados con 6 a 40 mg/día de diazepam, por 5 a 10 días. Luego se asignó aleatoriamente a 28 individuos a recibir naltrexona (hasta 50 mg/día) y a 31 personas a ser tratadas con 150 a 450 mg/día de pregabalina. Cuarenta y ocho pacientes completaron el estudio, 21 personas del grupo de naltrexona (75%) y 27 individuos del grupo de pregabalina (84%). Los investigadores comprobaron que los pacientes tratados con pregabalina presentaron una mejora de los síntomas de abstinencia. También este fármaco resultó más eficaz en pacientes con enfermedad dual. No se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la naltrexona y la pregabalina, en cuanto a las mejorías clínicas. Por último, la pregabalina fue superior en relación con la tolerancia y la seguridad.

La tercera investigación fue un estudio de 2 semanas de duración, prospectivo y abierto, en el cual se evaluó la eficacia y la seguridad de la pregabalina en pacientes con síndrome de abstinencia, leve a moderado.
 
Participaron 40 individuos de ambos sexos con diagnóstico de DA según los criterios del DSM-IV. Los pacientes comenzaron con 150 mg de pregabalina en el primer día del estudio. Esta dosis fue ajustada hasta el día 7 y, a partir de allí, se disminuyó la dosis durante los siguientes 7 días. Treinta y cinco participantes finalizaron el estudio, pero a la semana de la interrupción de la pregabalina, 10 sujetos recayeron (37.5%). Los 25 pacientes restantes presentaron mejorías durante la siguiente semana. No se comunicaron efectos adversos graves. La mejoría de los participantes fue reflejada en escalas clínicas que fueron aplicadas durante el ensayo. Estas incluyen la Clinical Institute for Withdrawal Assessment of Alcoholism-Revised (CIWA-Ar), la Obsessive-Compulsive Drinking Scale (OCDS), la Symptom Check List-90-Revised (SCL-90-R) y una escala visual analógica (EVA). También mejoraron los marcadores de la función hepática.

El último estudio fue multicéntrico, aleatorizado y a simple ciego, de 2 semanas de duración. En él se compararon la pregabalina (con dosis máxima de 450 mg/día), con la tiaprida (800 mg/día) y el lorazepam (10 mg/día), en el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica de moderado a grave. Los pacientes fueron evaluados con las mismas escalas mencionadas en el trabajo anterior. Completaron el estudio 68 pacientes. El fármaco con el cual más participantes finalizaron el estudio fue la pregabalina (62.2%). Todos los grupos presentaron mejorías en la primera evaluación de la CIWA-Ar. De todas maneras, los sujetos tratados con pregabalina tuvieron una mayor reducción en el puntaje correspondiente a cefalea/sensación de opresión en la cabeza y desorientación/obnubilación. Asimismo, estos pacientes continuaron en tratamiento por más tiempo que los que recibieron tiaprida y lorazepam. De todas maneras, la diferencia resultó estadísticamente significativa con tiaprida. Todos los participantes presentaron reducciones en el puntaje de la EVA, la OCDS, la SCL-90-R y el Quality of Life Index. El grupo tratado con pregabalina mostró la mayor mejoría en la SCL-90-R, particularmente en los puntos de sensibilidad interpersonal, ansiedad, depresión y hostilidad. Los biomarcadores de la función hepática mejoraron significativamente en todos los grupos de estudio. Los participantes no presentaron efectos adversos de relevancia.

Además de los estudios mencionados, recientemente fue publicado un ensayo a doble ciego, aleatorizado, con 41 participantes de ambos sexos con DA. En ese trabajo, la pregabalina no produjo mejores resultados que el placebo en el tratamiento del síndrome de abstinencia. Los pacientes mejoraron, pero sin diferencias estadísticas entre el placebo y la pregabalina. Asimismo, no se detectaron diferencias en cuanto a la seguridad y la tolerancia entre la pregabalina y el placebo.

El resultado de esta última investigación es discordante con los obtenidos en los estudios previos. Los autores consideran que esto puede atribuirse a la inclusión de individuos que recibieron placebo y a una evaluación metodológica más rigurosa. De todas maneras, reconocen que los síntomas iniciales en la investigación que describen fueron menos intensos que en los estudios italianos. Este hecho, admiten los autores, podría haber desencadenado una mayor respuesta en aquellos pacientes que recibieron placebo. También señalan diferencias en las dosis utilizadas de pregabalina.

 

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