Síndrome Coronario Agudo | 12 NOV 12

Dosis altas de rosuvastatina resultan eficaces para modificar los parámetros lipídicos

La rosuvastatina, en dosis de 40 mg diarios, resulta más eficaz que 80 mg diarios de atorvastatina para mejorar diversos parámetros lipídicos en pacientes con síndrome coronario agudo.
Autor/a: Dres. Pitt B, Loscalzo J, Raichlen J y colaboradores Fuente: SIIC American Journal of Cardiology 109(9):1239-1246, May 2012

Introducción
El síndrome coronario agudo (SCA) se asocia con mayor riesgo de mortalidad cardiovascular (CV) y eventos cardíacos recurrentes, de allí la importancia de identificar tratamientos que minimicen estos riesgos. El estudio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) sugirió un beneficio relacionado con el uso de dosis altas de atorvastatina (ATV) en pacientes con SCA. Sin embargo, aún existen discusiones acerca del momento de inicio de la estatina y el grado de descenso de los niveles de lípidos y su relación con los beneficios clínicos. Un metanálisis sobre el uso de estatinas en pacientes con SCA demostró los beneficios de su administración temprana en dosis altas en términos de disminución de la isquemia miocárdica residual y sugirió que dicho beneficio dependía de la estatina y de la dosis.

Sin embargo, hasta el momento no se efectuó una comparación sistemática entre los efectos hipolipemiantes de distintas estatinas en pacientes con SCA. El estudio Limiting Undertreatment of Lipids in Acute Coronary Syndrome with Rosuvastatin (LUNAR) se diseñó para comparar la eficacia de la dosis diaria de 20 mg y 40 mg de rosuvastatina (RSV20 y RSV40) con 80 mg de atorvastatina (ATV80) sobre los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) en pacientes con SCA.

Métodos
Se seleccionaron pacientes entre 18 y 75 años con enfermedad coronaria (EC) que habían sido internados por SCA dentro de las 48 horas de aparición de los síntomas isquémicos. Se eligieron aquellos con SCA sin elevación del segmento ST o con elevación del segmento ST tratados con terapia de reperfusión óptima (terapia trombolítica o cateterismo efectuado dentro de las 12 horas del inicio). Los pacientes sin elevación del segmento ST incluyeron aquellos con infarto agudo de miocardio (IAM) sin elevación del segmento ST (IAM-NST) y con angina inestable (AI) en los que se planeó un tratamiento conservador. Los pacientes también debían tener una determinación de LDLc > 70 mg/dl y de triglicéridos (TG) < 500 mg/dl dentro de las 72 horas de inicio de los síntomas.

Los criterios de exclusión fueron haber recibido tratamiento hipolipemiante dentro de las 4 semanas previas; tratamiento con progesterona de depósito u otra terapia de reemplazo hormonal dentro de los 3 meses previos; IAM con onda Q, edema pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva moderada a grave, insuficiencia mitral moderada o grave (3 o 4+), defecto septal ventricular agudo, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular sostenida, bloqueo cardíaco completo, fibrilación auricular de comienzo reciente con frecuencia ventricular elevada (> 100 latidos/minuto), ritmo de marcapasos ventricular, accidente cerebrovascular (ACV), sepsis, pericarditis aguda o cualquier indicio de embolismo sistémico o pulmonar dentro de las 4 semanas previas; cirugía de revascularización miocárdica (CRM) en los 3 meses anteriores; intervención coronaria percutánea en los 6 meses previos; intervención coronaria percutánea (distinta de angioplastia primaria) o CRM planificadas durante la internación o una revascularización deficiente durante la internación; antecedentes de hipersensibilidad a inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, embarazo o lactancia, diabetes no controlada, hipertensión, hipotiroidismo, hipotensión sistólica, hepatopatía activa, niveles de creatinina sérica > 2 mg/dl, anemia grave (hematocrito < 28%) y niveles de creatinquinasa > 3 veces por encima del límite superior normal no relacionados con lesión miocárdica.

El estudio fue prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de tres grupos paralelos, de fase III. Se llevó a cabo entre el 14 de diciembre de 2003 y el 31 de agosto de 2007 en 169 centros (166 en los EE.UU., 2 en Costa Rica, 1 en Panamá). Los participantes pasaron un período de evaluación de 3 días durante los cuales se efectuaron estudios a fin de descartar contraindicaciones para estatinas. Los sujetos elegidos fueron aleatorizados para recibir RSV20, RSV40 o ATV80 durante 12 semanas. Fueron reevaluados a las 2, 6 y 12 semanas. El promedio de tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el primer análisis de sangre fue de 1.3 día, y el transcurrido entre la aparición de síntomas y la aleatorización, de 3.9 días.

El criterio principal de valoración fue la eficacia de RSV20 y RSV40 en comparación con la de ATV80 en términos de descenso de los niveles de LDLc a las 6 y a las 12 semanas. Los criterios secundarios fueron la eficacia de RSV20 y RSV40 en comparación con la de ATV80 en términos del cambio porcentual de LDLc entre el inicio y las 2, 6 y 12 semanas; el cambio porcentual en el colesterol total (CT); colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc); TG; colesterol no-HDL (no-HDLc); apolipoproteína A (Apo) A1; ApoB; LDLc/HDLc; CT/HDLc; no-HDLc/HDLc; ApoB/ApoA1; LDLc entre las semanas 6 y 12, y a las 2, 6 y 12 semanas, y el cambio porcentual desde el inicio en los niveles de proteína C-reactiva ultrasensible entre las 6 y 12 semanas.

Se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad mediante la incidencia y la gravedad de los eventos adversos (EA), alteraciones en el examen físico y valores alterados de laboratorio a lo largo de las 12 semanas de tratamiento.

Los análisis principales de eficacia se basaron en la población por intención de tratar (pacientes con una determinación inicial > 1 posterior, y que recibieron > una dosis del fármaco en estudio). Las diferencias entre los tratamientos se consideraron significativas con valores de p < 0.05. La población de seguridad incluyó los pacientes que recibieron > una dosis del fármaco en evaluación.

Resultados
En el período de selección se evaluaron 1 391 pacientes; se aleatorizaron 825 pacientes, de los que 799 recibieron > una dosis de la medicación del estudio y fueron evaluados para la seguridad. La población por intención de tratar incluyó 754 pacientes.

La mayoría de los participantes fueron hombres (80%), con edad < 65 años (89%). El 41% presentaba obesidad (índice de masa corporal > 30 kg/m2). La causa más frecuente de internación fue el IAM, con porcentajes de casos similares para los que cursaron con elevación del segmento ST (320/825; 39%) y los que lo hicieron sin ésta (294/825; 36%); la AI fue menos frecuente (211/825; 26%). Todos los sujetos que presentaron IAMST habían sido tratados de manera eficaz con trombolíticos o un cateterismo primario dentro de las 12 horas de iniciados los síntomas.

Los niveles iniciales de LDLc en los tres grupos de tratamiento estuvieron entre 133 y 139 mg/dl. Los cambios en esos niveles, entre las 6 y las 12 semanas de tratamiento, fueron más notables en el grupo de RSV40 que en el de ATV80 (p = 0.02). La disminución observada con RSV20 fue similar a la obtenida con ATV80. Las observaciones fueron similares en todas las categorías de SCA (AI, IAM-NST e IAMST). No hubo diferencias relacionadas con la obesidad.

Los niveles de LDLc alcanzaron su descenso máximo alrededor de 2 semanas después de comenzado el tratamiento en los tres grupos; los cambios observados entre las 2 y las 6 y 12 semanas fueron de menor magnitud. El descenso con RSV40 fue significativamente mayor que con ATV80 sólo a las 12 semanas (p = 0.02). El descenso con RSV20 fue similar al logrado con ATV80 a las 12 semanas, pero significativamente menor en las semanas 2 (p < 0.01) y 6 (p = 0.04).

Los niveles iniciales promedio de HDLc fueron similares en los tres grupos de tratamiento, aproximadamente 39 mg/dl. A las 6 y 12 semanas se observaron aumentos significativamente mayores con RSV20 (p < 0.01) y con RSV40 (p < 0.001) que con ATV80.

A las 2 semanas, los niveles de HDLc se elevaron en 3.6% con RSV20 y en 8.1% con RSV40, pero descendieron 1.3% con ATV80. En las semanas 6 y 12 se incrementaron con los tres tratamientos. En relación con ATV80, los aumentos de HDLc fueron significativamente mayores con RSV20 (p < 0.05) y RSV40 (p < 0.01) en las semanas 2, 6 y 12.

La RSV40 resultó significativamente más eficaz que ATV80 para mejorar los niveles de ApoA1 (p < 0.001) y diversos índices lipídicos, como LDLc/HDLc, no-HDLc/HDLc, CT/HDLc y ApoB/ApoA1. RSV20 fue más eficaz que ATV80 para aumentar los niveles de ApoA1 (p < 0.01), pero menos en términos de disminuir los de CT (p < 0.05) y TG (p < 0.01). Los cambios en el no-HDLc, la ApoB y proteína C-reactiva ultrasensible, encontrados con RSV20 y RSV40, no difirieron significativamente de los observados con ATV80.

Se identificaron EA graves en el 14.1% de los pacientes tratados con ATV80, en el 10.5% de los que recibieron RSV20 y en el 8.7% de los asignados a RSV40; los eventos CV graves no fueron frecuentes. Ninguno de los eventos graves se consideró relacionado con la medicación en estudio. El 3.7%, 6.1% y 9.3% de los sujetos tratados con RSV20, RSV40 y ATV80, respectivamente, interrumpieron el tratamiento por un EA; en la mayoría de los casos, trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo. Tres pacientes fallecieron; un hombre de 66 años del grupo de RSV40 por un IAM en el día 1; otro hombre de 51 años del grupo de RSV40 por paro cardíaco secundario a fibrilación ventricular en el día 3 y otro sujeto de 41 años del grupo de ATV80 por una torsade de pointes en el día 2. Ninguna defunción se consideró relacionada con el fármaco del estudio.

La frecuencia global de EA fue similar en los tres grupos; 65.5% con RSV20, 63.9% con RSV40 y 65.4% con ATV80. Una minoría de los participantes refirió algún EA que se consideró relacionado con el fármaco del estudio: 9.4% con RSV20, 14.8% con RSV40 y 15.6% con ATV80. Los EA más frecuentes (> 5%) fueron mialgias, angina de pecho, dolor torácico no cardíaco y fatiga, independientemente del tratamiento recibido.

En cuanto a las alteraciones en los parámetros de laboratorio, 2 pacientes (1 del grupo de RSV20 y 1 del de ATV80) presentaron elevaciones significativas de la alanina aminotransferasa (> 3 veces por encima del límite superior normal en dos ocasiones), que obligaron a la interrupción del tratamiento. Un paciente con RSV40 presentó aumento significativo de la creatinquinasa (> 10 veces por encima del límite superior normal) en la semana 12, sin relación con EA musculoesqueléticos.

 

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