Progresos en la prevención del ACV asociado a la fibrilación auricular

Introducción

La fibrilación auricular (FA) es una causa frecuente de accidente cerebrovascular (ACV) cardioembólico. Este tipo de arritmia, cuya incidencia se incrementa notablemente con la edad, es responsable de hasta el 20% del total de los ACV isquémicos y aumenta hasta 5 veces el riesgo de presentar estos eventos.

Existe gran número de ensayos aleatorizados que han sentado las bases para el manejo eficaz de la FA. En la actualidad, la warfarina, un antagonista de la vitamina K, es el anticoagulante oral que se utiliza con mayor frecuencia. A pesar de su probada eficacia, bajo costo y posibilidad de monitorización estandarizada, la warfarina tiene varias limitaciones. Por un lado, presenta una ventana terapéutica muy estrecha, con consecuencias potencialmente letales, tanto por la sobredosificación como por el uso de una dosis insuficiente. La complicación más temida es la hemorragia, ya sea sistémica o intracraneal.

Por otro lado, mantener a los pacientes dentro de la ventana terapéutica no es tarea sencilla debido a las numerosas interacciones farmacológicas y dietarias, por lo que la sustancia requiere una evaluación frecuente de laboratorio y poco práctica.

Como consecuencia de estas dificultades, una proporción importante de pacientes y médicos no logra implementar esta terapia en forma adecuada, lo que lleva a que muchos casos con FA no estén correctamente tratados y se encuentren en riesgo de ACV. Por lo tanto, es evidente que el tratamiento de la FA requiere de nuevos agentes terapéuticos que sean tan eficaces como la warfarina, pero que tengan un mejor perfil de efectos adversos y puedan ser monitorizados de manera más simple.

Recientemente, dos anticoagulantes nuevos (dabigatrán y rivaroxabán) fueron aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU., y un tercero (apixabán) se encuentra en fase III de investigación.

Los objetivos del presente trabajo fueron evaluar las propiedades de estos nuevos fármacos, comparar los diseños de los ensayos aleatorizados que avalan su uso, analizar y comparar la eficacia y la seguridad de sus resultados y analizar la repercusión que éstos tienen sobre la conducta de cardiólogos, neurólogos y demás profesionales de la salud involucrados en el tratamiento de los pacientes con FA.

Nuevos anticoagulantes orales

El dabigatrán, inhibidor directo de la trombina, ha sido el primer nuevo anticoagulante oral en ser aprobado por la FDA luego de los exitosos resultados obtenidos en un amplio ensayo clínico, prospectivo, abierto y aleatorizado, del que participaron 18 113 pacientes, con una mediana de 2.0 años de seguimiento.

Los participantes recibieron dabigatrán en dosis de 110 mg o 150 mg, dos veces al día, o warfarina en una dosis ajustada. El fármaco se excreta fundamentalmente por vía renal y tiene escasas interacciones farmacológicas y ninguna interacción con la dieta. Además, presenta un rápido comienzo de acción (una a 2 horas), una corta vida media (12 a 17 horas) y no requiere evaluación de laboratorio de rutina.

Las dos dosis de dabigatrán evaluadas resultaron ser no inferiores a warfarina en la prevención del criterio principal (ACV de cualquier tipo o embolismo sistémico); de hecho, la dosis más alta fue superior a warfarina. Ambas dosis resultaron no inferiores a warfarina en la prevención del ACV isquémico (también en este caso, la dosis más alta fue superior). Asimismo, la presencia de ACV hemorrágico fue significativamente inferior con ambas dosis de dabigatrán en comparación con warfarina, mientras que la tasa de hemorragias graves fue significativamente menor con la dosis más baja de dabigatrán, pero no con la dosis más alta.

También, ambas dosis obtuvieron una mayor probabilidad de causar dispepsia en comparación con warfarina. La dosis más alta mejoró la mortalidad por causa vascular en comparación con warfarina, aunque se asoció con una mayor tasa de infarto de miocardio y de hemorragia gastrointestinal grave.

Un análisis de subgrupo, que se llevó a cabo para evaluar la eficacia de dabigatrán en pacientes con ataque isquémico transitorio o ACV previo, reveló resultados similares. Sin embargo, en esta subpoblación, ninguna de las dos dosis evaluadas logró reducir significativamente la tasa de ACV isquémico en comparación con warfarina, sobre todo en los pacientes de riesgo más alto.

El dabigatrán, en dosis de 150 mg, dos veces por día (o 75 mg, dos veces por día, en el caso de insuficiencia renal grave), ha sido aprobado en muchos países y por la FDA para la prevención del ACV y la formación de coágulos como consecuencia de una FA. Es importante evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento a fin de determinar la dosis adecuada.

El segundo anticoagulante oral nuevo aprobado por la FDA es el rivaroxabán. Se trata de un inhibidor directo del factor Xa que tiene una vida media de 6 a 10 horas; dos tercios de su excreción se producen por vía renal. Un estudio aleatorizado y a doble ciego, del que participaron 14 264 pacientes, comparó rivaroxabán (20 mg/día [15 mg si el clearance de creatinina era de 30 a 49 ml/min]) con warfarina en una dosis ajustada durante un seguimiento promedio de 1.94 año.

En este estudio, a diferencia de los otros, el 90% de los pacientes con FA debía tener 3 factores o más de riesgo o un tromboembolismo previo, mientras que los demás ensayos requirieron sólo un factor de riesgo e incluyeron un número menor de pacientes con ACV previos.

Los resultados sobre la eficacia del rivaroxabán demostraron su no inferioridad comparado con warfarina, tanto en el análisis por intención de tratar como en el análisis por protocolo. Asimismo, se alcanzó superioridad en el análisis por protocolo, pero no en el análisis por intención de tratar. Los pacientes tratados con rivaroxabán obtuvieron tasas similares de hemorragias graves que los que recibieron warfarina (con mayor número de hemorragias de origen gastrointestinal), pero con tasas más bajas de hemorragias fatales e intracraneales.

Por último, apixabán es otro inhibidor directo del factor Xa con alta biodisponibilidad y con vida media de 8 a 15 horas. El 25% de su excreción se produce por vía renal. Este agente ha sido investigado en 2 ensayos clínicos. El primero fue un estudio aleatorizado y a doble ciego del que participaron 5 599 pacientes que no estaban en condiciones de recibir terapia con antagonistas de la vitamina K.