Seguimiento de neonatos con hiperbilirrubinemia severa

La ictericia causada por hiperbilirrubinemia no conjugada puede observarse en la mayoría de los recién nacidos durante el período de adaptación a la vida extrauterina. Generalmente es una condición benigna que resuelve espontáneamente. En ocasiones, la concentración sérica de bilirrubina se eleva a niveles graves e incluso extremos, pudiendo causar encefalopatía aguda y crónica por bilirrubina. El reporte de la incidencia de hiperbilirrubinemia severa en lactantes de término y prematuros tardíos en los países industrializados ha sido constante durante los últimos 20 años.

La encefalopatía aguda por bilirrubina puede dividirse en 3 fases: temprana, intermedia, y avanzada. La fase temprana se caracteriza por letargo, hipotonía, y disminución de la ingesta; la fase intermedia se caracteriza por tono alternante, irritabilidad, llanto agudo, distonía cervical y opistótonos; y la fase avanzada se caracteriza por el signo del sol naciente, convulsiones, coma y finalmente, muerte.

Está bien descripto que los neonatos de término y prematuros tardíos con hiperbilirrubinemia severa o extrema que presentan encefalopatía aguda intermedia o avanzada por bilirrubina en el período neonatal pueden desarrollar secuelas crónicas; sin embargo, sigue siendo controversial si los recién nacidos con hiperbilirrubinemia severa o extrema sin o con síntomas neurológicos menores en el período neonatal pueden desarrollar lesiones cerebrales más sutiles, causando problemas en el desarrollo.

El objetivo de este estudio fue evaluar el estado de desarrollo de recién nacidos de término y prematuros tardíos con hiperbilirrubinemia neonatal severa y extrema (nivel de bilirrubina sérica total [BST] ≥ 25 mg/dl [nota: 1mg/dl = 17 µmol/l]) y sin síntomas de encefalopatía por bilirrubina de nivel intermedio o avanzado en el período neonatal, en comparación con un grupo control.

Métodos

Este estudio de cohorte nacional danés incluyó datos sobre 250.047 recién nacidos vivos durante el período de estudio del 1 de enero de 2004 al 31 de diciembre de 2007. En Dinamarca, a todos los ciudadanos se les asigna un número de registro civil al nacimiento. Utilizando este número de registro civil, pueden cruzarse datos a través de los diferentes registros y bases de datos. El sistema garantiza datos completos para fines de investigación.

El grupo expuesto consistió en todos los lactantes nacidos vivos con una edad gestacional ≥ 35 semanas y con hiperbilirrubinemia severa en el período neonatal, definida como al menos una medición del nivel de BST ≥ 25 mg/dl durante los primeros 21 días de vida. El grupo se identificó a partir de los datos de laboratorio almacenados en forma electrónica, y las historias clínicas se obtuvieron utilizando el número de registro civil. Se recogieron datos sobre síntomas de encefalopatía en el período neonatal. Los lactantes con encefalopatía por bilirrubina aguda intermedia o avanzada, isoinmunización Rhesus, e hiperbilirrubinemia conjugada fueron excluidos. Se identificó en el Registro Danés de Nacimientos un grupo control de niños que se parearon 1:1 con el grupo expuesto en cuanto a sexo, edad (+/-30 días), edad gestacional (+/-10 días), y municipio de residencia.

Los autores obtuvieron datos estadísticos de la cohorte completa para ajustar el sesgo de selección. Se extrajeron datos del Registro Nacional de Educación sobre el nivel de educación materna y el origen étnico, y del Registro Nacional Danés de Pacientes sobre los diagnósticos neurológicos en la atención médica de segundo nivel (Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Revisión, códigos G80-83 y G40). A las familias de los niños de ambos grupos se les envió vía mail el Cuestionario de Edades y Etapas (CEE) y otro cuestionario sobre el nivel educativo y el origen étnico de los padres. Ante la falta de devolución de los cuestionarios dentro de las 2 semanas, se envió un recordatorio. Las familias fueron contactadas por teléfono si los cuestionarios no fueron respondidos dentro del mes. El nivel educativo de la madre se utilizó como un indicador de la clase social y se clasificó en 3 grupos: (1) escuela primaria, (2) escuela secundaria /estudios superiores, y (3) educación universitaria.

Cuestionario de Edades y Etapas (CEE)
El CEE es un sistema de cuestionarios para ser completado por los padres y que evalúa el desarrollo en niños de 6 meses a 5 años de edad. Se compone de 19 cuestionarios diferentes que abarcan las edades de 4 meses a 60 meses. En este estudio, los autores utilizaron sólo 5 cuestionarios (18, 24, 33, 48 y 60 meses de edad). El CEE ha sido validado y comparado con la Escala Griffith de Desarrollo Mental, con la Escala Bayley de Inteligencia del Desarrollo Mental, y con la Escala McCarthy de Inteligencia Cognitiva General. En el 2004, fue traducido al danés y validado y comparado con la Escala Wechsler de Inteligencia Preescolar y Primaria revisada por Klameret y col. con un resultado bastante bueno. Los cuestionarios son completados por los padres en base a sus conocimientos sobre el desarrollo del niño y después de realizar ciertas actividades con el mismo. El cuestionario se completa en alrededor de 30 a 60 minutos.

Cada uno de los 19 cuestionarios consiste en 6 preguntas con respecto a 5 dominios diferentes: comunicación, habilidades motoras gruesas, habilidades motoras finas, resolución de problemas, y habilidades personales y sociales. Cada pregunta puede ser respondida como "sí" (10 puntos), "a veces" (5 puntos), o "no" (0 puntos). La calificación bruta total varía de 0 a 300 puntos. Cuando el CEE se utiliza como un programa de cribado, los niños que lo realizan mejor que el promedio califican cerca del máximo, lo que resulta en una subestimación de la media. Para proporcionar una distribución normal de la puntuación del CEE, se envió a las familias un cuestionario destinado a niños mayores de 6 meses.

Ética
El estudio fue aprobado por la Agencia de Protección de Datos danesa y por los Comités de Ética en Investigación Biomédica de la Región de Dinamarca Central.

Análisis estadísticos
Para estimar la diferencia en las puntuaciones totales del CEE entre el grupo de expuestos y el grupo control, se realizaron 2 análisis principales: un análisis pareado basado en el diseño del estudio y un análisis no pareado incluyendo a todos los participantes. El tamaño del efecto de cada dominio y de la puntuación total se calculó a partir de la diferencia ajustada en el puntaje bruto entre los grupos dividida por el desvío estándar (DE) del CEE de la población común de referencia. El cálculo del DE común se realizó mediante un análisis de regresión lineal múltiple, con el grupo (expuestos / no expuestos) y el número de cuestionario del CEE como variables categóricas y la edad ajustada (es decir, la edad al momento del cuestionario corregida para los partos prematuros hasta la edad gestacional de 40 semanas) como variable continua, permitiendo la interacción entre la edad y el número del cuestionario.

Análisis pareado
La diferencia en el puntaje bruto entre los grupos se calculó utilizando t test pareado. En base al diseño pareado del estudio, el puntaje bruto se ajustó automáticamente para la edad, la edad gestacional, el sexo, y el municipio de residencia.

Análisis no pareado
La diferencia en el puntaje bruto se estimó utilizando un análisis de regresión lineal múltiple ajustado por el número de cuestionario del CEE, la edad gestacional (35-37 semanas/38-42 semanas), el sexo, la edad ajustada, el nivel de educación de los padres (escuela primaria, escuela secundaria/estudios superiores, educación universitaria), y la etnia (caucásico/no caucásico).

En ambos análisis, pareado y no pareado, se utilizó el DE mencionado anteriormente como el DE del CEE de la población de referencia. Se realizó una comparación entre participantes y no participantes con respecto al nivel máximo de BST (sólo el grupo expuesto), el sexo, y la edad gestacional mediante t test no pareado. El nivel de educación materna y la etnia se compararon mediante análisis de x2 utilizando los datos del Registro Nacional de Educación. Mediante análisis de x2, también se comparó el número de niños con un diagnóstico neurológico entre el total del grupo expuesto y el grupo control completo. El nivel de significación estadística fue del 5%. Los datos fueron analizados mediante el uso del Software Stata versión 11.

Resultados

Durante el período de estudio, se identificaron 258 lactantes con edad gestacional ≥ 35 semanas y con un nivel de BST ≥ 25 mg/dl; esto es equivalente a una incidencia de 103 por cada 100.000 recién nacidos. Debido al estricto criterio de apareamiento, no fue posible parear con precisión los grupos 1:1, por lo que 232 niños expuestos fueron comparados con un grupo control de 224 neonatos. En base a los datos recuperados de las historias clínicas, se excluyeron 5 lactantes del grupo expuesto: 2 niños tenían encefalopatía por bilirrubina aguda intermedia o avanzada, un niño tenía hiperbilirrubinemia conjugada; 1 niño tenía una edad gestacional < 35 semanas (por error de registro en el Registro Danés de Nacimientos); y 1 niño tenía isoinmunización Rhesus. Los cuestionarios fueron enviados por mail a las familias de 206 niños expuestos y 208 no expuestos. La tasa de respuesta global fue del 74%: 79% (n = 162 de 206) en el grupo de expuestos y 70% (n = 146 de 208) en el grupo de no expuestos.

La mediana del nivel máximo de BST fue de 26 mg/dl, y la mediana de tiempo para alcanzar el nivel máximo de BST fue de 4 días. Al momento de la fototerapia, 89 de los niños (55%) tenían encefalopatía aguda por bilirrubina en fase temprana, y todos menos uno recibieron fototerapia (n = 161). El lactante que no recibió fototerapia no fue remitido al hospital por el médico de cabecera.

Los principales resultados del CEE se presentan en 2 análisis: uno pareado y otro no pareado. El análisis pareado se basó en pares de 102 niños en cada grupo. La media +/- DE de la puntuación bruta total del CEE fue de 224,71 +/- 43,84 para el grupo expuesto y de 223,19 +/- 43,90 para el grupo no expuesto. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la puntuación total o en cualquiera de los 5 dominios. El tamaño del efecto de la puntuación total fue de 0,04, media (Intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -0.24 a 0,32). De manera similar, el análisis no pareado no mostró diferencias estadísticamente significativas en la puntuación total y en la puntuación de los 5 dominios entre el grupo expuesto y el grupo no expuesto. El tamaño del efecto de la puntuación total fue de -0.04, media (IC 95%: -0,26 a 0,19).

Los datos del análisis no pareado se estratificaron en cinco grupos de edad diferentes (18, 24, 33, 48 y 60 meses). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los niños expuestos y no expuestos en la puntuación total o en los 5 dominios (datos no presentados). Los niños tuvieron puntuaciones significativamente más bajas que las niñas (P < 0,001), y los hijos de padres con un alto nivel de educación tuvieron puntuaciones significativamente más altas en comparación con los hijos de padres sin o con un menor nivel de educación (P = 0,04). Cuando se compararon los participantes y no participantes dentro de ambos grupos en cuanto al nivel de BST (sólo el grupo expuesto), el sexo, la edad gestacional, el nivel de educación materno y el origen étnico, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas. La mediana de los niveles máximos de BST fueron de 26 mg/dl (IC 95%: 25,8 - 26,5) para los participantes y 26,5 mg/dl (IC 95%: 26 – 27) para los no participantes.

Utilizando los datos del Registro Nacional Danés de Pacientes en diagnósticos neurológicos, los autores hallaron un niño con un trastorno del sistema nervioso y un niño con epilepsia en el grupo expuesto (n = 227) en comparación con ningún niño con estos diagnósticos en el grupo no expuesto (n =224) (P = 0,35 y P = 0,35, respectivamente, al comparar los dos grupos). Los 2 niños con diagnóstico neurológico participaron en el estudio.