Con el comentario del Dr. Ignacio Previgliano | 20 AGO 12

Hemorragia intracerebral

Los mecanismos de la lesión cerebral y los posibles objetivos terapéuticos. Una guía tentativa para aplicar ciertos resultados a la clínica.
Autor/a: Dres. Richard F Keep, Ya Hua, Guohua Xi Lancet Neurol 2012; 11: 720–31.
Artículo

Este artículo especial contiene un podcast (archivo de audio gratuito, que puede descargar y escuchar en su PC o en un reproductor MP3) con un resumen de su contenido.




 

Introducción

La hemorragia intracerebral (HI) es un subtipo de accidente cerebrovascular (ACV) que se asocia con una elevada mortalidad (aproximadamente 40% dentro del mes), mientras que los pacientes que sobreviven suelen padecer deterioro neurológico. Se producen casi 2 millones de casos por año en todo el mundo. Si bien la incidencia general del ACV ajustada de acuerdo a la edad disminuyó, los hallazgos de un metaanálisis mostraron que la incidencia de HI no disminuyó entre los años 1980 y 2008. Todavía no hay tratamientos médicos o quirúrgicos probados (estudios en fase 3) para la HI, aunque la descompresión quirúrgica es el tratamiento más aceptado, que tiene el potencial de salvar de la vida. La hipertensión es la causa más común de HI espontánea (aproximadamente 65% de los casos); otras causas son la angiopatía amiloidea, los tumores cerebrales, los aneurismas, las malformaciones arteriovenosas y de los senos cavernosos cerebrales y las fístulas arteriovenosas. Sin embargo, la HI relacionada con los anticoagulantes es cada vez más frecuente (casi el 20% de los casos de Estados Unidos). La mayoría de las HI se producen en los ganglios cerebrales (putamen, caudado y tálamo), seguida por la HI lobar, cerebelosa y pontina.

Además de la HI sintomática, pueden producirse microhemorragias asintomáticas. En aproximadamente el 5% de la población sana se producen procesos hemorrágicos cerebrales silenciosos, sobre todo en los ancianos (11,1-23,5%). Se calcula que en Estados Unidos se producen casi 3 millones por año de primeros casos de HI asintomática. El efecto a largo plazo de las microhemorragias es incierto. Hay un marcador de patología vascular subyacente y un factor de riesgo de enfermedad cerebrovascular futura (por ej., la presencia de microhemorragias aumenta más de 80 veces el riesgo de HI asociada a la warfarina).

La HI asintomática podría afectar la función cerebral y contribuir a la demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer. En los últimos 20 años ha habido un progreso considerable en los estudios en animales y clínicos para identificar los mecanismos subyacentes de la lesión cerebral inducida por la HI.

Historia natural
Las hemorragias muy grandes (>100 mL) se asocian con mal pronóstico. En los seres humanos, el volumen del líquido cefalorraquídeo  es de unos 200 ml; por lo tanto, en presencia de una hemorragia grande con edema perihematoma, la capacidad de desplazamiento se agota. Con hemorragias más pequeñas, la mayoría de los pacientes sobrevive al ictus inicial pero el hematoma induce una lesión cerebral secundaria que puede provocar deterioro neurológico grave y muerte. En aproximadamente el 20–40% de los casos, durante los primeros días después del ictus inicial tiene lugar la expansión del hematoma, lo que aumenta el efecto de masa de la HI, siendo esa expansión un predictor de mal pronóstico. Alrededor del hematoma también se forma edema, que también se agrega al efecto de masa y a la lesión cerebral. En la segunda semana después del ictus por HI, el edema aumenta con rapidez. El hematoma se resuelve gradualmente, y deja una cavidad donde el tejido cerebral ha sido destruido.

La localización de la HI es importante ara determinar la evolución y el tratamiento potencial. La hemorragia pontina tiene la mortalidad más elevada, mientras que las hemorragias más accesibles para eliminar por vía quirúrgica son las superficiales. Según la localización, el sangrado de una HI podría extenderse hacia el sistema ventricular. Estas hemorragias intraventriculares están presentes en casi el 40% de los casos con mala evolución.  En casi el 8% de los pacientes que sufren una HI se producen convulsiones, principalmente dentro de los 3 primeros días (casi el 90%). Aún no se sabe cuál es su efecto sobre la evolución clínica.

Modelos animales
Los modelos animales usados para el estudio de la HI requieren la inyección directa de sangre o de colagenasa en diferentes zonas del cerebro de roedores y especies más grandes como los cerdos. La inyección de sangre simula los efectos de una HI pero no interrumpe los vasos como lo hace la hemorragia verdadera. La inyección de colagenasa no altera la vasculatura, pero dicha enzima podría tener otros efectos no relacionados con la hemorragia y causar la disrupción de varios vasos sanguíneos, incluyendo los capilares. Por lo tanto, es necesario ser muy cauteloso con las interpretaciones en los animales, dado que hay diferencias importantes en los mecanismos de aquellos 2 modelos. Existen otros modelos usados con menor frecuencia, como el de la rata propensa al ACV hipertensivo espontáneo y el modelo de ratón relacionado con la hipertensión, desarrollado por Heistad. Del mismo modo, un modelo de enfermedad de Alzheimer en ratones resulta en hemorragia. Recientemente se ha avanzado mucho en el examen de los factores de riesgo de HI en los seres humanos  usando modelos animales. Por ejemplo, el estudio hecho con el modelo de inyección de sangre muestra que la lesión cerebral empeora en las ratas de más viejas, comparadas con las más jóvenes. Por otra parte, en el modelo de ratón con inyección de colagenasa, el uso de warfarina provoca el aumento de la HI.

En cuanto al ACV isquémico, ha dado lugar a un gran debate sobre el uso de los modelos animales. Hasta el momento, no hay estudios preclínicos de HI que hayan llegado con éxito a la fase 3 clínica. Sin embargo, la situación con la HI es algo diferente de la del ACV isquémico, en términos del número de estudios clínicos que se han realizado. En general, muchos estudios de HI no están basados directamente en datos preclínicos (por ej., estudios sobre la evacuación y prevención de la expansión del hematoma) o se basaron principalmente en los hallazgos de ensayos preclínicos en modelos animales que estudiaron otras condiciones diferentes de la HI, como el ACV isquémico. Por lo tanto, los trabajos clínicos con dexametasona, manitol y glicerol fueron hechos sobre todo, sobre la base de la reducción del edema en otros trastornos neurológicos, y en estudios clínicos de disufenton y gavestinel, los que fueron hechos basados en los hallazgos preclínicos en modelos de ACV isquémico. Los trabajos clínicos para la investigación de los agentes estudiados en ensayos preclínicos darán más información sobre el uso de modelos animales para el estudio de la HI.

Lesión cerebral primaria
La hemorragia inicial después de la lesión cerebral altera la arquitectura celular del cerebro. La masa del hematoma aumenta la presión endocraneana (efecto de masa), comprometiendo así las regiones del cerebro. Como secuencia, se afecta potencialmente el flujo sanguíneo (isquemia) y se produce la herniación cerebral. Se han investigado varias estrategias para disminuir la morbilidad luego de la lesión primaria.

Eliminación del coágulo
Debido a los efectos físicos del hematoma, muchos trabajos clínicos han estudiado el resultado de la eliminación del coágulo, pero hasta el momento no se ha demostrado que la evacuación quirúrgica sea beneficiosa, quizás debido a que los efectos adversos de la cirugía contrarrestan los beneficios de la evacuación.

En la actualidad, en los estudios clínicos STICH II23 y MISTIE40 se están investigando dos enfoques posibles cuyos resultados podrían limitar los efectos adversos quirúrgicos. En el STICH II solo se hizo la evacuación de las hemorragias lobares superficiales (<1 cm de la superficie cortical). En el MISTIE, un enfoque mínimamente invasivo, se utilizó el activador del plasminógeno tisular como complemento de la evacuación. También se están haciendo dos estudios, como el SATIH, en China, que estudia la evacuación quirúrgica, y el SLEUTH, en Estados Unidos, que investiga la lisis bajo guía ecográfica. La localización de la HI influye mucho en el resultado, y es ampliamente aceptado que cuando la hemorragia es cerebelosa la descompresión quirúrgica puede salvar la vida.

Se han hecho pocos estudios preclínicos para examinar los efectos de la evacuación del coágulo. Debido a que en los animales pequeños es difícil eliminar el hematoma, la mayoría de los estudios de evacuación se han hecho en cerdos. Se han encontrados algunos beneficios de la evacuación muy temprana luego de la lisis inducida por el activador del plasminógeno tisular, porque algunos individuos podrían seguir sangrando o ser propensos a una nuevo sangrado.

Expansión del hematoma
Durante los primeros días que siguen al ictus, un subgrupo de pacientes con HI experimenta la expansión del hematoma. La prevención de dicha expansión podría, por lo tanto, ser una estrategia para limitar el efecto de masa (y de lesión secundaria). La expansión del hematoma ha sido investigada por dos tipos de estudios clínicos. Primero, se han estudiado los agentes que alteran la cascada de la coagulación o la fibrinólisis. Los hallazgos de los primeros estudios sobre el factor VIIa se mostraron promisorios en cuanto a la reducción de la expansión del hematoma; sin embargo, no hubo mejoría de los pacientes.  El uso del factor VIIa se asoció con una tasa más elevada de complicaciones tromboembólicas. Por lo tanto, los estudios se han ocupado de identificar a los pacientes que más podrían beneficiarse de la administración del factor VIIa, ya sea por la evidencia de la expansión del hematoma según la presencia del signo del spot (N. del T: extravasación de la sustancia de contraste en el interior del hematoma) o porque el paciente está tomando anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios en el momento de la HI. Otros enfoques similares en uso son, por ejemplo, la infusión de plaquetas a los pacientes en tratamiento con antiplaquetarios y el uso del ácido aminocaproico, un antifibrinolitico. Hay pocos estudios  preclínicos sobre el efecto de la expansión del hematoma, entre los cuales el de Kawai y col. mostró que en el modelo de ratas inyectadas con colagenasa, el factor VIIa redujo el crecimiento inicial del hematoma. También se está investigando la HI provocada por colagenasasa en animales tratados con warfarina. Siguiendo esta línea de investigación, Illanes y col. comprobaron que el tratamiento con un concentrado complejo de protrombina y plasma congelado dio como resultado menores hemorragias mientras que el ácido mefenámico y el factor VIIa tuvieron menos efectos.

El segundo enfoque para limitar la expansión del hematoma es disminuir la presión arterial, como se investigó en los estudios INTERACT, ADAPT y ATACH, los que si bien mostraron una disminución de la expansión del hematoma no permiten asegurar que haya beneficios terapéuticos. Se han hecho pocos estudios sobre el efecto del descenso de la presión arterial sobre la expansión del hematoma. Algunos no hallaron diferencias en el volumen de la hemorragia entre las ratas hipertensas y normotensas, pero un estudio comprobó que las ratas hipertensas tuvieron mayores lesiones relacionadas con la HI que los controles, indicando que la presión arterial podría tener otros efectos sobre la lesión cerebral por HI que la modificación del volumen del hematoma. Benveniste y col. examinaron la HI en la biopsia cerebral y no notaron diferencias entre las ratas espontáneamente hipertensas y las normotensas pero registraron un aumento de la hemorragia en las ratas control normotensas sometidas a un aumento agudo de la presión arterial. Después de su estudio, Liu y col. afirman que la expansión del hematoma podría reducirse inhibiendo las kalicreínas plasmáticas o, por la deficiencia de esas enzimas.

Isquemia
Todavía no se ha establecido la magnitud de la isquemia perihematoma después de la HI. En presencia de hematomas grandes la presión endocraneana aumenta, el cerebro puede sufrir la herniación y el flujo sanguíneo desciende. Si el tejido irrigado por los vasos lesionados no tiene suficiente circulación colateral y los vasos pierden permeabilidad podría haber hipotensión. Sin embargo, con pocas excepciones, los estudios experimentales y clínicos no han probado que los cambios en el flujo sanguíneo perihematoma alcancen niveles capaces de producir un daño isquémico. La evaluación del edema perihematoma es complicada debido a las alteraciones metabólicas y al edema que afectan la zona. Por ejemplo, Zazulia y col. comprobaron una reducción de la fracción de extracción deO2, producto del descenso de la tasa metabólica de O2 y del flujo sanguíneo cerebral; por lo tanto, la zona quedaría con menor perfusión e isquémica. Los datos indican que la declinación del metabolismo cerebral puede deberse más al daño mitocondrial que a la isquemia. Tampoco hay que subestimar el efecto del edema sobre el flujo sanguíneo; en estudios en cerdos se halló un aumento significativo del contenido de agua perihematoma.
 
Lesión cerebral secundaria
La lesión secundaria que sigue a la HI podría estar causada por una cascada de sucesos iniciados por la lesión primaria (el efecto de masa y la disrupción física), por la respuesta fisiológica al hematoma (inflamación) y, por la liberación de los componentes del coágulo (hemoglobina y hierro). Ambos procesos han sido investigados recientemente en estudios preclínicos. A diferencia del ACV isquémico, solo se han hecho pocos estudios sobre la lesión cerebral secundaria a la HI.

Trombina
Una respuesta tisular inicial a la HI es la activación de los mecanismos hemostásicos que limitan el sangrado, siendo la trombina el componente principal. Sin embargo, la trombina también puede participar en la lesión inducida por la HI. La infusión cerebral directa de grandes dosis de trombina da lugar a la infiltración del cerebro por células inflamatorias, la proliferación de células mesenquimáticas, la formación de una cicatriz tisular con edema cerebral y, convulsiones. La trombina puede afectar a muchos tipos de células, incluyendo las células endoteliales cerebrales (provocando la disrupción de la barrera hematoencefálica [BHE]) y la formación de edema cerebral), las neuronas y los astrocitos (in vitro, la trombina en altas concentraciones puede matar las células), y la microglía (activada por la trombina). También puede iniciar una vía potencialmente peligrosa como es la apoptosis de las neuronas y los astrocitos cultivados, y puede activar la Src cinasa, lo que podría contribuir a la excitoxicidad, la hiperpermeabilidad vascular y la inflamación.
 
Los hallazgos indican que la inhibición de la trombina puede reducir la lesión inducida por la HI. Por otra parte, el edema que rodea al hematoma cerebral disminuyó luego del tratamiento sistémico con argatroban, un inhibidor de la trombina. En este estudio, la administración de ese fármaco se inició solo 24 horas después de la hemorragia con el fin de prevenir la repetición del sangrado. Aunque después de la HI la injuria cerebral puede estar mediada por concentraciones elevadas de trombina, las concentraciones bajas son neuroprotectoras.  Por lo tanto, el efecto de la trombina podría depender del tamaño del hematoma y de la proximidad del hematoma con la trombina. Se ha informado que luego de la HI, la trombina interviene en la recuperación cerebral y la neurogénesis.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2022