Infecciones y neutropenia en niños sanos

La neutropenia se define como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≤ 1.5 x 109/L, y puede ser congénita o adquirida. La neutropenia adquirida puede ser secundaria a infecciones (virales o bacterianas), neoplasias hematológicas o fármacos, por ejemplo, agentes quimioterápicos. Las infecciones bacterianas graves se asocian con neutropenia severa cuando el RAN es inferior a 0.5 x 109/L. Esto ha sido ampliamente descripto en niños con neutropenia secundaria a enfermedades malignas y quimioterapia. En un reciente estudio, las infecciones representaron el 25% de los 337 episodios de neutropenia febril en niños. Las directrices internacionales actuales recomiendan la hospitalización y el tratamiento antibiótico parenteral empírico de dichos pacientes.

A diferencia de los niños con enfermedad maligna subyacente, los niños previamente sanos pueden experimentar neutropenia transitoria secundaria a diversas infecciones bacterianas y virales. Pocos estudios han analizado las infecciones que causan neutropenia en estos niños sanos. Se identificó un agente infeccioso en el 51% de 67 niños griegos previamente sanos, siendo los virus los agentes infecciosos más comúnmente identificados.

Los virus más frecuentemente identificados fueron el citomegalovirus (CMV), el parvovirus B19, el virus Influenza, el virus de hepatitis A y el virus sincicial respiratorio. La bacteriemia y la meningitis representaron el 7% de los casos de niños con neutropenia en un estudio realizado por Bonadío y col. El riesgo de complicaciones infecciosas en estos niños parece ser bajo, ocurriendo principalmente en aquellos con neutropenia prolongada.

Los autores llevaron a cabo este estudio para evaluar: (a) las causas infecciosas subyacentes de  neutropenia aislada en niños previamente sanos en Kuwait, (b) las características clínicas y de laboratorio de los niños hospitalizados con neutropenia, por otro lado sanos, y (c) los resultados clínicos y de laboratorio.

Métodos

Este fue un estudio prospectivo que se realizó en el Departamento de Pediatría del Hospital Mubarak Al-Kabeer, que es un hospital terciario de enseñanza universitaria. El estudio se llevó a cabo de enero del 2009 a diciembre del 2010.

Población de estudio
El estudio incluyó a niños con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años que se presentaron con neutropenia (RAN ≤ 1.5x109/L). Se reclutaron sólo los niños hospitalizados que cumplían los siguientes criterios: niños previamente sanos, que no recibían terapia inmunosupresora u otros fármacos que podrían resultar en neutropenia (tratamiento antiepiléptico, antibióticos, etc.) y que no tenían antecedentes previos de neutropenia según lo confirmado en los registros hospitalarios.

El estudio se realizó después de obtener la aprobación ética del Comité de Investigación en Seres Humanos del Ministerio de Salud. Después de obtener el consentimiento de los padres, se obtuvieron los siguientes estudios al momento de la admisión: hemograma completo con recuento diferencial y velocidad de sedimentación globular. El frotis de sangre periférica fue leído por un hematólogo experimentado para excluir la presencia de blastos. Se realizaron hemocultivos y urocultivo para identificar infecciones bacterianas.

El estudio diagnóstico viral incluyó la detección de anticuerpos de los siguientes virus: Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus y adenovirus. Se realizó reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para enterovirus y herpes virus humano tipo 6 (HVH 6). Se realizó lavado nasofaríngeo para virus respiratorios (virus sincicial respiratorio, adenovirus, influenza, parainfluenza) sólo si el niño tenía síntomas respiratorios. Los datos recogidos incluyeron características demográficas, signos y síntomas clínicos asociados y severidad de la neutropenia.

La severidad de la neutropenia se definió por el RAN de la siguiente manera: leve 1.0 a 1.5 x 109/L, moderada 0.5 – 1.0 x 109/L y severa < 0.5 x 109/L.

Todos los niños hospitalizados con neutropenia recibieron antibióticos por vía intravenosa (cefalosporinas de tercera generación) desde el ingreso y hasta que estuvieron afebriles y con cultivos bacterianos negativos. Todos los niños dados de alta fueron derivados a la clínica de hematología para el seguimiento del RAN, a intervalos semanales. Fueron dados de alta desde la  atención ambulatoria cuando el RAN fue > 1.5 x 109/L. Los niños con neutropenia crónica  persistente durante más de 2 meses fueron evaluados posteriormente por un hematólogo.

Métodos de laboratorio
Los hemocultivos se realizaron mediante la inoculación de sangre (1 ml en lactantes y 2 ml en niños mayores) en el medio de cultivo aeróbico BACTEC, como parte de la técnica de rutina hospitalaria.

Al ingreso se tomó una muestra de 3 ml de sangre que fue enviada para investigación serológica y PCR, como se indicó previamente. Los anticuerpos IgM para el Virus Epstein-Barr se detectaron mediante el uso de un kit de enzimoinmunoensayo y la detección de IgM para CMV se realizó utilizando el kit Axsym. La detección de anticuerpos IgM para adenovirus se realizó mediante un kit de enzimoinmunoensayo.

La detección de anticuerpos para el parvovirus B19 se realizó mediante una prueba de inmunofluorescencia. La extracción de ADN viral a partir de fluidos corporales (sangre o lavado nasofaríngeo) se realizó utilizando el kit QIAGEN ARN Nº 52906 (Valencia, CA). La PCR para la detección de enterovirus se realizó utilizando el kit RT-PCR Qiagen de un solo paso. La PCR para el HVH6 se realizó utilizando un protocolo de PCR descripto anteriormente. Para la detección de virus respiratorios se utilizó un protocolo de PCR múltiplex convencional a partir de muestras de lavado nasofaríngeo. Los pacientes sin síntomas respiratorios no se sometieron a pruebas respiratorias.

Métodos estadísticos
La edad se presentó como mediana. Las temperaturas, el RAN y la duración de la neutropenia se presentaron como medias y desvíos estándar. Se utilizaron frecuencias y proporciones para describir la presentación clínica y para identificar las etiologías infecciosas y la severidad de la neutropenia. Se utilizó x2 o prueba t de Student para la comparación entre los diferentes grupos, según correspondiera. Se utilizó análisis de varianza Kruskall-Wallis de una vía para determinar la correlación entre la severidad de la neutropenia y la duración de la normalización del RAN.

Resultados

Se incluyeron 55 niños que presentaron un primer episodio de neutropenia durante el período de estudio. El rango de edad fue de 1 - 132 meses (mediana, 12 meses; 1º intercuartil, 7 meses; 3º intercuartil, 26 meses). Hubo 40 (73%) niños ≤ 2 años de edad. Hubo 37 niños de sexo femenino con una proporción mujer:hombre de 2:1. Todos los niños presentaron fiebre con una temperatura media al ingreso de 38.3 +/- 0.9 °C. La media del recuento de glóbulos blancos al ingreso fue de 4.9 +/- 2.4 x 109/L. Hubo 24 (44%) niños que tuvieron leucopenia al ingreso (recuento de leucocitos ≤ 4 x 109/L). El rango del RAN fue de 0.1 – 1.3 x 109/L.