Proteína C activada recombinante humana | 16 JUL 12

Drotrecogin alfa (activado) en adultos con shock séptico

El Drotrecogin alfa (activado) administrado a pacientes con shock séptico no disminuyó significativamente la mortalidad a 28 o 90 días, en relación con el placebo.
Autor/a: Dres. Ranieri VM, Thompson T, Barie PS NEJM.org May 22, 2012
INDICE:  1.  | 2. Referencias

Introducción

La proteína C activada recombinante humana o drotrecogin alfa (activado) (DrotAA), se aprobó para tratar la septicemia grave en 2001 sobre la base del estudio PROWESS (Prospective Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis).

Éste fue un estudio internacional, aleatorizado, controlado, de fase 3, sobre 1690 pacientes con sepsis grave, que se suspendió precozmente debido a los datos sobre su eficacia. La mortalidad absoluta en la población para propósito de tratamiento disminuyó en 6,1 puntos porcentuales, una reducción del riesgo relativo del 19,4%. Análisis de subgrupos ulteriores sugirieron que la reducción de la mortalidad se limitó a los pacientes más graves.

La Food and Drug Administration (FDA) aprobó el DrotAA sólo para pacientes “con gran riesgo de muerte” y solicitó nuevos estudios con pacientes menos graves. Estos estudios fueron interrumpidos debido a futilidad. Además, subgrupos de pacientes con mayor riesgo de muerte no se beneficiaron con el empleo de DrotAA. La falta de datos confirmatorios de estudios controlados por placebo puso en duda los resultados del estudio PROWESS y por ende la eficacia del fármaco.

El DrotAA fue autorizado –sujeto a revisión anual- para su comercialización por la European Medicines Agency para el tratamiento de adultos con sepsis grave e insuficiencia multiorgánica. En 2007 la institución llegó a la conclusión de que había suficientes dudas como para justificar un nuevo estudio controlado por placebo. El estudio PROWESS-SHOCK se efectuó para probar la hipótesis de que el DrotAA, en relación con el placebo, reducía la mortalidad en pacientes con shock séptico.

Métodos

En este estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, se incorporó a 1697 pacientes con infección, inflamación sistémica y shock, que habían estado recibiendo líquidos y vasopresores a dosis mayores que la dosis umbral durante 4 horas. Se los asignó a DrotAA (Xigris, Eli Lilly), 24 μg por kilo de peso por hora en infusión intravenosa durante 96 horas o a placebo durante el mismo tiempo.

Se evaluaron al inicio las características demográficas de los pacientes, las enfermedades preexistentes, la función orgánica, los sitios de infección, los resultados de microbiología y las pruebas hematológicas y de laboratorio dentro de las 24 horas previas a la administración del medicamento en estudio.

Se midió la proteína C desde día 1 hasta el día 7. Se siguió a los pacientes hasta los 90 días o hasta su muerte.

Criterios de valoración
El criterio principal de valoración fue la muerte por cualquier causa 28 días después de la aleatorización. Los criterios secundarios fueron la mortalidad a 28 días en pacientes con gran deficiencia de proteína C (cifras ≤ 50% del límite inferior de lo normal), la mortalidad a 90 días, las mediciones de disfunción orgánica y la seguridad del medicamento.

La función orgánica se evaluó mediante la puntuación Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), en una escala de 0 a 4 para cada sistema orgánico en la cual las puntuaciones mayores indican disfunción orgánica más grave. Se empleó la puntuación SOFA para medir el cambio desde el inicio del estudio hasta el día 7. La presión arterial media y la dosis de vasopresores sirvieron para medir la función cardiovascular. Mediante la relación entre la presión parcial de oxígeno en sangre arterial y la fracción de oxígeno inspirado se midió la función respiratoria. La función renal se evaluó mediante la creatinina en sangre.

Análisis estadístico
Se determinó que la incorporación de 1500 pacientes proporcionaría una potencia del 80% a un nivel de significación de 0,05 para detectar una diferencia absoluta de 7 puntos porcentuales (reducción del riesgo relativo del 20%) en el criterio principal de valoración de la mortalidad a 28 días con la tasa de mortalidad del placebo del 35%. El protocolo especificó el aumento del tamaño de la muestra si la mortalidad a 28 días para 750 pacientes era menor del 30%.

El análisis principal final empleó un valor de P de menos de 0,05 con ajuste para los análisis interinos de los datos acumulados. El análisis de eficacia primaria a 28 días se efectuó según el principio de intención de tratamiento.

Mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox se estimó el índice de riesgo de muerte con el empleo de DrotAA versus placebo. Se empleó la prueba del orden logarítmico para evaluar las diferencias en las curvas de supervivencia entre ambos grupos en el análisis del tiempo hasta la aparición de un episodio adverso a los 28 y a los 90 días. Las estimaciones de supervivencia se calcularon con el método de Kaplan-Meier. Las diferencias entre los grupos en las puntuaciones SOFA se evaluaron con la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon. Se empleó el análisis ordenado de variancia para determinar el cambio de las cifras de proteína C desde el inicio hasta el día 7 del estudio y comparar ambos grupos.

Resultados

La mortalidad total tras la incorporación de 750 pacientes fue del 27,5%, por lo que la muestra se aumentó a 1697 pacientes en mayo de 2010. Los pacientes se incorporaron desde marzo de 2008 hasta agosto de 2011 en 208 instituciones de Europa, América del Norte y del Sur, Australia, Nueva Zelanda e India. De los 1697 pacientes, 852 fueron asignados a recibir DrotAA y 845 a recibir placebo.

Se evaluó el criterio de valoración principal en 1680 pacientes (99,0%). Las características iniciales fueron semejantes en los dos grupos. El 56,4% de los pacientes eran hombres y la media de edad (±DE) fue de 63,4 ± 15,4 años en el grupo DrotAA versus 62,7 ± 16,4 años en el grupo placebo. Las puntuaciones APACHE II medias fueron 25,2 ± 8,1 y 25,5 ± 8,1 en los grupos DrotAA y placebo, respectivamente; el 84,1% de los pacientes sufría disfunción de tres o más órganos.

El sitio de la infección, los resultados de los cultivos y los tratamientos antibióticos fueron similares en ambos grupos. Los sitios más frecuentemente infectados fueron pulmón, abdomen y vías urinarias. Se identificó un germen causal antes de iniciar el tratamiento del estudio en 1198 de 1696 pacientes (70,6%); el hemocultivo fue positivo en 509 pacientes (30,0%).

La supresión de la infección en su foco de origen se logró en 275 de 303 pacientes (90,8%) en el grupo DrotAA y 264 de 295 (89,5%) en el grupo placebo (P = NS).

El tratamiento del estudio se administró a 1666 de los 1696 pacientes (98,2%) y se interrumpió por lo menos una vez en 593 de 1666 pacientes (35,6%). La duración media del tratamiento fue de 83,3 ± 26,7 horas en el grupo DrotAA y 85,1 ± 25,1 horas en el grupo placebo. El principal motivo para interrumpir el tratamiento fue un procedimiento invasivo. El tratamiento se suspendió prematuramente en 216 de 833 pacientes (25,9%) en el grupo DrotAA y en 191 de 833 (22,9%) en el grupo placebo. En ambos grupos la causa más frecuente de la suspensión fue la muerte del paciente.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2022