Proteína C activada recombinante humana | 16 JUL 12

Drotrecogin alfa (activado) en adultos con shock séptico

El Drotrecogin alfa (activado) administrado a pacientes con shock séptico no disminuyó significativamente la mortalidad a 28 o 90 días, en relación con el placebo.
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Autor/a: Dres. Ranieri VM, Thompson T, Barie PS NEJM.org May 22, 2012
INDICE:  1.  | 2. Referencias

Introducción

La proteína C activada recombinante humana o drotrecogin alfa (activado) (DrotAA), se aprobó para tratar la septicemia grave en 2001 sobre la base del estudio PROWESS (Prospective Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis).

Éste fue un estudio internacional, aleatorizado, controlado, de fase 3, sobre 1690 pacientes con sepsis grave, que se suspendió precozmente debido a los datos sobre su eficacia. La mortalidad absoluta en la población para propósito de tratamiento disminuyó en 6,1 puntos porcentuales, una reducción del riesgo relativo del 19,4%. Análisis de subgrupos ulteriores sugirieron que la reducción de la mortalidad se limitó a los pacientes más graves.

La Food and Drug Administration (FDA) aprobó el DrotAA sólo para pacientes “con gran riesgo de muerte” y solicitó nuevos estudios con pacientes menos graves. Estos estudios fueron interrumpidos debido a futilidad. Además, subgrupos de pacientes con mayor riesgo de muerte no se beneficiaron con el empleo de DrotAA. La falta de datos confirmatorios de estudios controlados por placebo puso en duda los resultados del estudio PROWESS y por ende la eficacia del fármaco.

El DrotAA fue autorizado –sujeto a revisión anual- para su comercialización por la European Medicines Agency para el tratamiento de adultos con sepsis grave e insuficiencia multiorgánica. En 2007 la institución llegó a la conclusión de que había suficientes dudas como para justificar un nuevo estudio controlado por placebo. El estudio PROWESS-SHOCK se efectuó para probar la hipótesis de que el DrotAA, en relación con el placebo, reducía la mortalidad en pacientes con shock séptico.

Métodos

En este estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, se incorporó a 1697 pacientes con infección, inflamación sistémica y shock, que habían estado recibiendo líquidos y vasopresores a dosis mayores que la dosis umbral durante 4 horas. Se los asignó a DrotAA (Xigris, Eli Lilly), 24 μg por kilo de peso por hora en infusión intravenosa durante 96 horas o a placebo durante el mismo tiempo.

Se evaluaron al inicio las características demográficas de los pacientes, las enfermedades preexistentes, la función orgánica, los sitios de infección, los resultados de microbiología y las pruebas hematológicas y de laboratorio dentro de las 24 horas previas a la administración del medicamento en estudio.

Se midió la proteína C desde día 1 hasta el día 7. Se siguió a los pacientes hasta los 90 días o hasta su muerte.

Criterios de valoración
El criterio principal de valoración fue la muerte por cualquier causa 28 días después de la aleatorización. Los criterios secundarios fueron la mortalidad a 28 días en pacientes con gran deficiencia de proteína C (cifras ≤ 50% del límite inferior de lo normal), la mortalidad a 90 días, las mediciones de disfunción orgánica y la seguridad del medicamento.

La función orgánica se evaluó mediante la puntuación Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), en una escala de 0 a 4 para cada sistema orgánico en la cual las puntuaciones mayores indican disfunción orgánica más grave. Se empleó la puntuación SOFA para medir el cambio desde el inicio del estudio hasta el día 7. La presión arterial media y la dosis de vasopresores sirvieron para medir la función cardiovascular. Mediante la relación entre la presión parcial de oxígeno en sangre arterial y la fracción de oxígeno inspirado se midió la función respiratoria. La función renal se evaluó mediante la creatinina en sangre.

Análisis estadístico
Se determinó que la incorporación de 1500 pacientes proporcionaría una potencia del 80% a un nivel de significación de 0,05 para detectar una diferencia absoluta de 7 puntos porcentuales (reducción del riesgo relativo del 20%) en el criterio principal de valoración de la mortalidad a 28 días con la tasa de mortalidad del placebo del 35%. El protocolo especificó el aumento del tamaño de la muestra si la mortalidad a 28 días para 750 pacientes era menor del 30%.

El análisis principal final empleó un valor de P de menos de 0,05 con ajuste para los análisis interinos de los datos acumulados. El análisis de eficacia primaria a 28 días se efectuó según el principio de intención de tratamiento.

Mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox se estimó el índice de riesgo de muerte con el empleo de DrotAA versus placebo. Se empleó la prueba del orden logarítmico para evaluar las diferencias en las curvas de supervivencia entre ambos grupos en el análisis del tiempo hasta la aparición de un episodio adverso a los 28 y a los 90 días. Las estimaciones de supervivencia se calcularon con el método de Kaplan-Meier. Las diferencias entre los grupos en las puntuaciones SOFA se evaluaron con la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon. Se empleó el análisis ordenado de variancia para determinar el cambio de las cifras de proteína C desde el inicio hasta el día 7 del estudio y comparar ambos grupos.

Resultados

La mortalidad total tras la incorporación de 750 pacientes fue del 27,5%, por lo que la muestra se aumentó a 1697 pacientes en mayo de 2010. Los pacientes se incorporaron desde marzo de 2008 hasta agosto de 2011 en 208 instituciones de Europa, América del Norte y del Sur, Australia, Nueva Zelanda e India. De los 1697 pacientes, 852 fueron asignados a recibir DrotAA y 845 a recibir placebo.

Se evaluó el criterio de valoración principal en 1680 pacientes (99,0%). Las características iniciales fueron semejantes en los dos grupos. El 56,4% de los pacientes eran hombres y la media de edad (±DE) fue de 63,4 ± 15,4 años en el grupo DrotAA versus 62,7 ± 16,4 años en el grupo placebo. Las puntuaciones APACHE II medias fueron 25,2 ± 8,1 y 25,5 ± 8,1 en los grupos DrotAA y placebo, respectivamente; el 84,1% de los pacientes sufría disfunción de tres o más órganos.

El sitio de la infección, los resultados de los cultivos y los tratamientos antibióticos fueron similares en ambos grupos. Los sitios más frecuentemente infectados fueron pulmón, abdomen y vías urinarias. Se identificó un germen causal antes de iniciar el tratamiento del estudio en 1198 de 1696 pacientes (70,6%); el hemocultivo fue positivo en 509 pacientes (30,0%).

La supresión de la infección en su foco de origen se logró en 275 de 303 pacientes (90,8%) en el grupo DrotAA y 264 de 295 (89,5%) en el grupo placebo (P = NS).

El tratamiento del estudio se administró a 1666 de los 1696 pacientes (98,2%) y se interrumpió por lo menos una vez en 593 de 1666 pacientes (35,6%). La duración media del tratamiento fue de 83,3 ± 26,7 horas en el grupo DrotAA y 85,1 ± 25,1 horas en el grupo placebo. El principal motivo para interrumpir el tratamiento fue un procedimiento invasivo. El tratamiento se suspendió prematuramente en 216 de 833 pacientes (25,9%) en el grupo DrotAA y en 191 de 833 (22,9%) en el grupo placebo. En ambos grupos la causa más frecuente de la suspensión fue la muerte del paciente.

A los 28 días, 223 de 846 pacientes (26,4%) del grupo DrotAA y 202 de 834 (24,2%) del grupo placebo habían muerto (P = NS). A los 90 días, 287 de 842 pacientes (34,1%) del grupo DrotAA y 269 de 822 (32,7%) del grupo placebo habían muerto (P = NS).

Los cambios en la función orgánica durante los 7 días del estudio fueron similares en ambos grupos. La actividad de la proteína C aumentó durante los primeros 6 días en ambos grupos; la media del aumento fue significativamente mayor en los pacientes del grupo DrotAA que en los del grupo placebo en cada uno de los primeros 4 días del estudio (P < 0,001)

Entre los pacientes con deficiencia grave de proteína C al inicio, 98 de 342 (28,7%) en el grupo DrotAA habían muerto a los 28 días, así como 102 de 331 (30,8%) en el grupo placebo (P = NS).

Durante los primeros 28 días, se registraron uno o más episodios adversos graves en 119 de 833 pacientes (14,3%) del grupo DrotAA y en 96 de 833 pacientes (11,5%) del grupo placebo (P = NS).

Durante el tratamiento hubo mayor frecuencia de hemorragias leves entre los pacientes que recibían DrotAA que entre los que recibían placebo (en 72 de 833 pacientes [8,6%] vs. 40 de 833 [4,8%], P = 0,002). También las hemorragias graves fueron más frecuentes en el grupo DrotAA (en 10 de 833 pacientes [1,2%] que en el grupo placebo (en 8 de 833 [1,0%], P = NS), aunque esta última diferencia no fue significativa.

Discusión y conclusiones

En este gran estudio internacional de enfermos graves con shock séptico, el DrotAA no disminuyó la mortalidad a 28 ni a 90 días, en relación con el placebo.

Las características de los pacientes que se incorporaron al estudio fueron semejantes a las de la población blanco. Las características al inicio indicaron una enfermedad muy grave: el 97,5% sufría disfunción multiorgánica, el 90,2% tenía acidosis metabólica, y más de la mitad tenía aumento de la concentración de lactato, que persistió tras la reanimación con líquidos.

Las cifras iniciales de proteína C estaban notablemente disminuidas en muchos pacientes. Todos los pacientes eran dependientes de los vasopresores a su ingreso al estudio; la mayoría recibían noradrenalina, con una mediana de dosis de 21 - 24 μg por minuto al comienzo del tratamiento en estudio. La puntuación APACHE II inicial fue algo menor que la esperada.

Los autores se centraron sobre la mortalidad a 90 días, ya que el 45% de los pacientes aún estaban hospitalizados a los 28 días, proporción similar a la publicada en el estudio PROWESS.

La mortalidad en el grupo placebo fue baja, en relación con los datos de estudios anteriores, pero acorde con la hallada en estudios de observación más recientes.

Los hallazgos de este estudio coinciden con los resultados de los estudios ADDRESS (Administration of Drotrecogin Alfa [Activated] in Early Stage Severe Sepsis) y RESOLVE (Resolution of Organ Failure in Pediatric Patients with Severe Sepsis), que mostraron que el DrotAA no disminuyó la mortalidad en niños o adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte.

Los resultados del presente estudio también coinciden con los datos del estudio ADDRESS que indican que el DrotAA no fue eficaz para pacientes más graves. No es posible explicar la discordancia entre los datos de este estudio y la disminución de la mortalidad a 28 días que se observó en el estudio PROWESS. El hallazgo de mortalidad similar a 90 días coincide con los del estudio PROWESS a los 3 meses, en que la mortalidad no disminuyó significativamente con el DrotAA.

En conclusión, este estudio mostró que el DrotAA no tuvo buenos resultados cuando se lo administró a la población de pacientes para la que el tratamiento estaba aprobado. El DrotAA no redujo significativamente la mortalidad a 28 o 90 días en pacientes con shock séptico, cuando se lo comparó con el placebo.

Comentario

El editorial de este mismo número del NEJM se refiere al drotrecogin y comenta que en 2001, Bernard y colaboradores informaron una modesta mejoría en la mortalidad por todas las causas a 28 días en pacientes con sepsis al administrar el drotrecogin alfa (activado).

Este fármaco bien podría ser eficaz, ya que tiene efectos sobre la actividad anticoagulante, que se cree son importantes para el tratamiento de los efectos microvasculares adversos de la sepsis. Sin embargo, los buenos resultados iniciales no se pudieron replicar en pacientes con riesgo de muerte bajo o en niños con sepsis grave.

Debido a que un análisis de subgrupos de este primer estudio sugirió mayor beneficio sobre la mortalidad entre los pacientes más graves, se propuso un nuevo estudio con pacientes con el riesgo de muerte más alto. Este es el trabajo de Ranieri y colaboradores, en el que los resultados indican que el DrotAA, en relación con el placebo, no tuvo efecto significativo en la mortalidad por todas las causas entre pacientes con shock séptico.

Estos resultados son suficientes, indica el editorial, como para dar por terminada la búsqueda de un lugar para el DrotAA en el tratamiento de la sepsis y redoblar los esfuerzos para hallar nuevos enfoques terapéuticos basados sobre mayores conocimientos de la biología de la sepsis.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

 

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