Seguridad y eficacia de ezetimibe/simvastatina en mayores

Introducción

La combinación de simvastatina más ezetimibe representa una excelente alternativa terapéutica, ya que se asocia con un descenso más importante del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) respecto de la terapia exclusiva con estatinas. Sin embargo, todavía no se ha establecido con precisión el efecto del tratamiento combinado en los sujetos de edad avanzada.

En la presente ocasión, los autores analizaron la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con ezetimibe y simvastatina en un único comprimido en la dosis convencional (E/S 10/20 mg) respecto del tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg y de 20 mg y el uso de E/S en la dosis siguiente (10/40 mg) en comparación con 40 mg diarios de atorvastatina en pacientes de 65 años o más con hipercolesterolemia y riesgo moderadamente alto, riesgo alto o con enfermedad coronaria (EC) confirmada.

Pacientes y métodos

El estudio VYTELD fue una investigación de 12 semanas de duración con diseño multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y de 5 grupos paralelos. Durante 2007 y 2009 fueron reclutados hombres y mujeres de 65 años o más con hiperlipidemia. Los enfermos presentaban riesgo moderadamente alto o alto (con EC o equivalentes de EC); algunos pacientes también tenían manifestaciones de enfermedad vascular aterosclerótica (EVA): antecedente de infarto de miocardio, angina estable, historia de procedimientos de revascularización, isquemia de miocardio clínicamente relevante, enfermedad arterial periférica, aneurisma de la aorta abdominal o enfermedad carotídea aterosclerótica.

Los participantes tenían niveles de LDLc > 130 mg/dl y de triglicéridos < 350 mg/dl; la concentración de las enzimas hepáticas y de la creatinquinasa era normal. Se excluyeron, entre otros, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con cirugía de derivación coronaria con injerto o con angioplastia, con infarto de miocardio, con angina inestable o con otras enfermedades cardíacas o trastornos renales. Los pacientes no habían recibido agentes hipolipemiantes con anterioridad o suspendieron el tratamiento durante las 6 a 8 semanas previas al estudio. Luego de un período de 3 semanas a simple ciego con placebo, los enfermos fueron asignados aleatoriamente a uno de los siguientes cinco grupos de tratamiento: E/S 10/20, E/S 10/40 y atorvastatina en dosis de 10, 20 o 40 mg diarios (A10, A20 y A40, respectivamente), durante 12 semanas. La asignación tuvo en cuenta los niveles basales del LDLc: > 130 a < 160 mg/dl, > 160 a < 190 mg/dl y > 190 mg/dl y aseguró que el 25% o más de los enfermos incluidos tuviese 75 años o más.

La variable principal de análisis fue el porcentaje de cambio en el nivel de LDLc desde el inicio hasta la semana 12. Los parámetros secundarios de evaluación incluyeron el porcentaje de enfermos que logró niveles del LDLc inferiores a los 70 mg/dl o por debajo de 100 mg/dl (según el riesgo basal y la presencia de EVA) y la concentración del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), del colesterol no HDLc, de los triglicéridos, el colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc), de la apolipoproteína (Apo) B, de la Apo A-I y de la proteína C reactiva (PCR).También se determinaron diversos cocientes aterogénicos.

El parámetro principal de evaluación se estudió con modelos mixtos de covarianza y con modelos aleatorios. Las variables secundarias se analizaron con modelos de regresión logística con ecuaciones de estimación generalizadas. Se evaluaron los efectos adversos en general y en particular: elevación de los niveles de la alanino aminotransferasa o de la aspartato aminotransferasa > 3, > 5 y > 10 veces por encima del límite superior norma (LSN) y el aumento de la creatinquinasa > 10 veces por encima del LSN en presencia o ausencia de síntomas musculares. Los efectos adversos se clasificaron en categorías por sistema: gastrointestinal, vesicular, hepatitis y trastornos alérgicos o erupciones cutáneas. Las comparaciones entre los grupos se realizaron con métodos de Miettinen y Nurminen.

Resultados

Un total de 773 pacientes fue asignado a tratamiento con atorvastatina, mientras que 516 enfermos recibieron E/S. En general, el 6.6% de los primeros y el 9.3% de los segundos interrumpieron el protocolo por diversos motivos. El índice de adhesión fue elevado en todos los grupos.

No se registraron diferencias significativas en las características clínicas basales o en los factores de riesgo entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 71 años y el 29% tenía 75 años o más. El 84% de los participantes era caucásico, y el 63% de sexo femenino.

El 57% de los 1 289 enfermos aleatorizados tenía EC o equivalentes de riesgo de EC; el 32% presentaba riesgo alto y EVA; el 25% tenía riesgo elevado sin EVA; el 44% pertenecía a la categoría de riesgo moderadamente alto y el 58% presentaba manifestaciones de síndrome metabólico. La concentración de las distintas fracciones de lípidos y de la proteína C reactiva estuvo bien equilibrada entre los diversos grupos de tratamiento.
La combinación de E/S se asoció con disminuciones significativamente mayores del LDLc a las 12 semanas respecto del tratamiento con atorvastatina: -54.2% en el grupo de E/S 10/20 respecto de -39.5% y -46.6% en los grupos de A10 y A20, respectivamente; -59.1% en el grupo de E/S 10/40 en comparación con -50.8% en el grupo de A40 (p < 0.001 para todas las comparaciones).

Además, un porcentaje sustancialmente mayor de los pacientes tratados con E/S logró niveles del LDLc < 70 mg/dl o < 100 mg/dl. Los análisis que consideraron el riesgo basal mostraron que una proporción significativamente más alta de los pacientes con riesgo elevado logró una concentración del LDLc inferior a los 70 mg/dl con la terapia con E/S respecto del tratamiento con atorvastatina, para todas las comparaciones. Lo mismo sucedió en los modelos que consideraron la presencia o ausencia de EVA (LDLc < 100 mg/dl en los sujetos sin EVA y < 70 mg/dl en los pacientes con EVA): un porcentaje considerablemente mayor de los participantes tratados con E/S logró las cifras deseadas del LDLc en comparación con los enfermos que recibieron atorvastatina.