Recursos sobre miastenia gravis | 04 DIC 12

Inmunopatogénesis, diagnóstico y tratamiento de la miastenia gravis

La miastenia gravis es un trastorno autoinmunitario que afecta la transmisión neuromuscular. Clínicamente, se manifiesta con debilidad muscular fluctuante en determinados grupos musculares.
Autor/a: Dr. Meriggioli MN Fuente: Myasthenic Disorders and ALS p. 35-62 February 2009, Vol.15, No.1 Myasthenia gravis: immunopathogenesis, diagnosis, and management

Introducción

La miastenia gravis (MG) adquirida es una enfermedad relativamente poco frecuente; su tasa de prevalencia en los EE.UU. se ha sido calculo en 20 por 100.000. La agresión autoinmunitaria a la unión neuromuscular genera la sintomatología característica de la enfermedad, que consiste en debilidad muscular que predomina en determinados grupos musculares y que, en general, fluctúa en respuesta al esfuerzo y al reposo.

El diagnóstico se basa fundamentalmente en la historia clínica y el examen físico, que pueden complementarse con distintas pruebas diagnósticas. Sin embargo, no todos los pacientes presentan el cuadro clásico de inicio, por lo que es importante poder reconocer las variantes y las presentaciones atípicas en el diagnóstico diferencial.

El tratamiento de la MG generalmente comienza con inhibidores de la colinesterasa, aunque la mayoría de los pacientes requerirá el uso de terapias con acción sobre el sistema inmunológico. En la presente revisión se describen los principales conceptos sobre inmunopatogénesis, diagnóstico y tratamiento de la MG.


Inmunopatogénesis de la MG

La naturaleza autoinmunitaria de la MG ha sido firmemente establecida. De manera específica, en esta enfermedad se produce una interrupción de la transmisión neuromuscular debido a la unión de autoanticuerpos a proteínas involucradas en la señalización de la unión neuromuscular. En el 80% al 85% de los casos, estos anticuerpos están dirigidos contra los receptores de acetilcolina del músculo esquelético (AChR).

El 10% al 15% que son “seronegativos” para los anticuerpos anti-AChR suelen tener anticuerpos contra otra proteína de la unión neuromuscular, el receptor de la tirosinquinasa específico del músculo (MuSK). Los anticuerpos anti-MuSK reducen el número de AChR funcionales. Estos pacientes tienen una forma particularmente generalizada de MG.

Por otra parte, el timo también desempeña un papel en la patogénesis de la MG. Más del 50% de los pacientes con anti-AChR positivo tienen hiperplasia de dicha glándula y entre el 10% y el 15%, tienen un timoma. Asimismo, se ha sugerido que en algunos pacientes el timo contribuye al inicio y el mantenimiento de la alteración inmunológica que lleva a la producción de anticuerpos anti-AChR.

Otro factor a tener en cuenta es el mecanismo por el cual se produce la debilidad por fatiga muscular. El estímulo nervioso repetido genera una disminución secuencial en la cantidad de moléculas de acetilcolina disponibles, con la consiguiente reducción del potencial de placa. En circunstancias normales, esto no tiene mayores consecuencias a nivel funcional, ya que existe un mecanismo de compensación. Sin embargo, en la MG, el potencial de placa ya está reducido por la pérdida de AChR funcionales, de modo tal que las placas afectadas son mucho más vulnerables a la depleción de acetilcolina.


Evaluación clínica

Desde el punto de vista clínico, la MG cursa con debilidad por fatiga fluctuante en los músculos extraoculares, orofaríngeos, axiales o de los miembros. La sensibilidad y los reflejos no están afectados. Los síntomas como fatiga generalizada, malestar o dolor tampoco forman parte del cuadro clínico de la enfermedad.

Los pacientes con sospecha de MG deben ser evaluados de manera tal de poder detectar las variaciones de la debilidad por fatiga en grupos musculares específicos. De todos modos, la mayor parte de los pacientes tendrá algún grado de debilidad evidenciable en los músculos extraoculares o palpebrales si se los examina cuidadosamente, más allá de si refieren o no debilidad manifiesta en estos músculos.

Por otra parte, también es importante reconocer las presentaciones atípicas. El compromiso bulbar con dificultad para hablar, masticar o tragar es el síntoma inicial en hasta el 15% de los pacientes y, ocasionalmente, puede aparecer en ausencia de signos o síntomas oculares evidentes; esto se observa particularmente en adultos mayores. Asimismo, aunque con muy poca frecuencia, una debilidad focal en un solo grupo muscular puede aparecer como forma de presentación de la enfermedad.

Otras formas raras de presentación son las que afectan los músculos extensores del cuello, las cuerdas vocales o los músculos respiratorios. Si no se inicia tratamiento, la debilidad puede volverse permanente y los músculos pueden atrofiarse, lo cual podría dar la apariencia, en algunos pacientes, de un cuadro de miopatía crónica.

Los pacientes con anticuerpos anti-MuSK suelen tener una presentación atípica, que se caracteriza por compromiso notable de los músculos faciales, bulbares, respiratorios y del cuello, con respeto relativo de los músculos oculares. La debilidad en los músculos afectados suele ser importante desde el comienzo, por lo que la fatiga puede ser difícil de demostrar clínicamente. Es por eso que, en muchos de estos casos, es necesario recurrir a pruebas electrofisiológicas. Además, el comienzo de la enfermedad es más temprano en estos pacientes, generalmente en la tercera o cuarta década de la vida, y las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia que los hombres. Por último, la histología del timo suele ser normal o estar levemente alterada.


Procedimientos diagnósticos

Las herramientas más útiles para confirmar el diagnóstico clínico de un trastorno en la transmisión neuromuscular pueden dividirse en tres grupos: pruebas farmacológicas, electrofisiológicas e inmunológicas.

Entre las pruebas farmacológicas utilizadas para el diagnóstico de la MG se encuentra la del cloruro de edrofonio. Esta sustancia inhibe la acción de la acetilcolinesterasa; de este modo, las moléculas de acetilcolina se difunden más ampliamente en la brecha sináptica, lo que aumenta la amplitud y la duración del potencial de acción de la placa neuromuscular.

Su rápido comienzo de acción (30 segundos) y la corta duración de su efecto (5 a 10 minutos) la convierten en el agente ideal para este propósito. La prueba consiste en administrar edrofonio por vía intravenosa y verificar si hay mejoría en la fuerza muscular. La sensibilidad de la prueba se encuentra entre el 71.5% y el 95% para la MG generalizada. No está clara su especificidad, aunque se han informado respuestas positivas en varias enfermedades más allá de la MG.

Por otra parte, las dos pruebas electrofisiológicas que se utilizan para confirmar un defecto en la transmisión neuromuscular son la prueba de la estimulación nerviosa repetida (PENR) y el electromiograma (EMG) de fibra única. La PENR es la que se utiliza con mayor frecuencia. Cuando se lleva a cabo en un paciente con MG, se obtiene una disminución de al menos un 10% en la respuesta de los estímulos de 2 Hz a 5 Hz. La sensibilidad de la PENR va del 53% al 100% en la MG generalizada y del 10% al 17% en la MG ocular.

Si esta prueba es normal pero persiste la sospecha de un trastorno de la unión neuromuscular se debe llevar a cabo un EMG de fibra única, que permite identificar y registrar los potenciales de acción de una fibra muscular individual. Esta prueba es la de mayor sensibilidad clínica para la detección de un defecto en la transmisión neuromuscular y su sensibilidad permite demostrar alteraciones en músculos no afectados clínicamente.

Su sensibilidad para el diagnóstico de la MG va del 82% al 99%. De todos modos, en todos los casos en los que el EMG de fibra única arroje resultados alterados se deben hacer estudios de conducción nerviosa y un EMG convencional a fin de descartar trastornos neurológicos o musculares que puedan estar asociados con defectos en la transmisión a nivel de la unión neuromuscular.

En cuanto a las pruebas inmunológicas, la detección de anticuerpos anti-AChR es la prueba más ampliamente utilizada en el diagnóstico de la MG. En general, una concentración elevada de estos anticuerpos en un paciente con un cuadro clínico compatible confirma el diagnóstico, pero una concentración normal de anticuerpos no lo descarta.

Los anticuerpos anti-AChR se detectan en alrededor del 80% al 85% de los pacientes con MG generalizada, pero sólo en el 55% de aquellos con síntomas oculares puros. Otros anticuerpos detectados en pacientes con MG son aquellos contra el músculo estriado, que generalmente se asocian con la presencia de un timoma, y los anticuerpos contra el MuSK, que suelen hallarse en pacientes con MG generalizada y negatividad para los anti-AChR.

Asimismo, en todos los pacientes con MG debe llevarse a cabo una tomografía computarizada de tórax a fin de descartar la presencia de un timoma. También es útil evaluar la función tiroidea u otros indicadores serológicos de enfermedades autoinmunitarias, ya que la MG coexiste con frecuencia con otros trastornos autoinmunitarios.

Por último, el diagnóstico diferencial de la enfermedad debe incluir otros trastornos de la unión neuromuscular, la enfermedad de la neurona motora, trastornos musculares primarios y lesiones del sistema nervioso central que afecten núcleos del tronco encefálico. También deben considerarse el síndrome de fatiga crónica y algunos trastornos del estado de ánimo, aunque en este caso el cuadro clínico suele ser diferente.

 

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