Revisión y conceptos actuales | 21 MAY 12

Amiloidosis cardiaca

La amiloidosis sistémica es una enfermedad multisistémica relativamente rara causada por la deposición en varios tejidos y órganos de una proteína mal plegada.
Autor/a: Dres. Wechalekar Sanjay M. Banypersad, James C. Moon, Carol Whelan, Philip N. Hawkins and Ashutosh D. . J Am Heart Assoc. 2012;1:e000364 doi:

Se puede presentar en cualquier especialidad, y a menudo su diagnóstico se hace con retraso. La afectación cardíaca es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad, especialmente en la amiloidosis primaria de cadena liviana (AL) y en los tipos salvaje y transtiretina (TTR) hereditaria. También el corazón participa en ocasiones de la amiloidosis sérica adquirida tipo A  y otros tipos hereditarios raros. El fenotipo clínico varía considerablemente entre los diferentes tipos de amiloidosis, e incluso la presentación cardíaca tiene un gran espectro. La incidencia de amiloidosis es incierta, pero se cree que la mayor frecuencia diagnóstica es la de la amiloidosis primaria, con una incidencia anual de 6-10 casos por millón de habitantes en el Reino Unido y Estados Unidos.

La amiloidosis ocasionada por el depósito de proteína TTR (ATTR) puede tener depósitos de amiloide TTR tipo salvaje, la cual se acumula predominantemente en el corazón y es muy común hallarla en la autopsia de los ancianos. Aunque el síndrome clínico asociado conocido como amiloidosis sistémica senil rara vez se diagnostica en vida, cada vez hay más evidencia de que este trastorno  es subdiagnosticado y que con el aumento de la longevidad y el mejoramiento de los métodos de diagnóstico puede ser identificado como un problema de salud pública importante.

Esta revisión se centra en los avances recientes en los siguientes campos: nuevos enfoques del diagnóstico y vigilancia usando imágenes (ecocardiografía, resonancia magnética cardiovascular), biomarcadores (péptido natriurético cerebral [PNC], troponina de alta sensibilidad), nuevas técnicas de tipificación histológica y tratamientos actuales y futuros, incluidos los dirigidos directamente a los depósitos de amiloide.

Fisiopatología

La amiloidosis está causada por el depósito extracelular de proteína autóloga en una conformación fibrilar en hoja plegada β insoluble anormal, es decir, como fibrillas de amiloide. Se conocen más de 30 proteínas capaces de formar fibrillas amiloides en vivo, las cuales causan la enfermedad al dañar en forma progresiva las estructuras y la función de los tejidos afectados. Los depósitos de amiloide también contienen componentes no fibrilares de menor importancia, incluyendo el componente amiloide P sérico (APS), la apolipoproteína E, los componentes del tejido conectivo (glucosaminoglicanos, colágeno) y los componentes de las membranas basales (fibronectina, laminina). Los depósitos de amiloide pueden ser masivos, pudiendo llegar a reemplazar sustancialmente los tejidos cardíaco o de otro tipo. Las fibrillas amiloides se tiñen con Rojo Congo, dando la birrefringencia verde manzana patognomónica bajo la microscopía de luz de polarización cruzada, que sigue siendo el estándar de oro para la identificación de los depósitos de amiloide.

Características clínicas

La amiloidosis cardíaca, independientemente del tipo, se presenta como una miocardiopatía restrictiva caracterizada por la disfunción progresiva biventricular diastólica y sistólica y, posteriormente, arritmia. Los signos "de alarma " más importantes de la amiloidosis sistémica serían el síndrome nefrótico, la neuropatía autonómica (hipotensión postural, diarrea), infiltraciones de los tejidos blandos (macroglosia, síndrome del túnel carpiano, enfermedad respiratoria), hemorragias (cutánea, periorbitaria, gastrointestinal), desnutrición/predisposición genética y caquexia (historia familiar, origen étnico). Las primeras manifestaciones pueden ser cardíacas, con intolerancia al ejercicio e insuficiencia cardíaca progresiva. La presentación cardíaca puede ir acompañada de manifestaciones de otros órganos, en particular en la amiloidosis AL (síndrome nefrótico, neuropatía autonómica, afectación pulmonar o bronquial).

El edema pulmonar no es común al principio del proceso, pero se suele observar derrame pleural pericárdico y arritmias auriculares. El síncope es común y un signo de mal un pronóstico. Por lo general, es de esfuerzo o posprandial como parte de la miocardiopatía, sensible a la depleción de volumen intravascular provocada por los diuréticos de asa, en combinación con la neuropatía autonómica, o por compromiso del tejido de conducción (nódulos auriculoventricular o sinoauricular) o, arritmias ventriculares. Estas últimas rara vez causan síncope recurrente.

La desproporcionada acumulación de amiloide septal imita a la miocardiopatía hipertrófica con obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo (VI), la cual es rara pero bien documentada. Los depósitos de amiloide dentro de la vasculatura miocárdica pueden provocar isquemia miocárdica mientras que los trombos auriculares son comunes, especialmente en la amiloidosis AL, los que a veces aparecen antes de que ocurra la fibrilación auricular. Los trombos intracardíacos pueden embolizar ocasionando ataques isquémicos transitorios o accidentes cerebrovasculares, y pueden ser uno de los primeros cuadros de presentación. Por lo tanto, en la situación clínica adecuada es importante la anticoagulación, pero es preciso hacer una cuidadosa evaluación en los pacientes con amiloidosis sistémica extensa, ya que pueden tener un elevado riesgo de hemorragia debido a la deficiencia del factor X o en algunos casos, con compromiso gastrointestinal.

Amiloidosis AL

La amiloidosis AL está causada por la deposición de fibrillas compuestas por cadenas monoclonales ligeras de inmunoglobulina y se asocia con otras discrasias de células plasmáticas clonales o células B. El espectro y el patrón de afectación de los órganos es muy amplio, pero en la mitad de los casos hay participación cardiaca siendo a veces la amiloidosis cardíaca la única manifestación, la que puede ser rápidamente progresiva. Son comunes los complejos QRS de bajo voltaje, sobre todo en las derivaciones de las extremidades. El engrosamiento de la pared del VI suele ser leve a moderado. Rara vez es >18 mm, incluso en la enfermedad avanzada. La deposición cardíaca de amiloide AL se acompaña de una marcada elevación de los biomarcadores PNC y troponina cardíaca, incluso en una fase temprana. La participación del corazón es la causa más frecuente de muerte en la amiloidosis AL y es un determinante importante del pronóstico; sin compromiso cardíaco, los pacientes con amiloidosis AL tienen una supervivencia media de alrededor de 4 años, pero el pronóstico de los pacientes con elevación marcada del PNC y troponina cardíaca (enfermedad en estadio III de Mayo) es del orden de los 8 meses.

Amiloidosis hereditaria

Varias mutaciones en los genes, como la TTR, el fibrinógeno y las apolipoproteínas A1 y A2, pueden ser las responsables de la amiloidosis hereditaria, pero en gran medida la causa más común de la amiloidosis variante ATTR es la mutación del gen de TTR que causa la neuropatía y, a menudo la afección cardíaca.

El gen TTR se sintetiza en el hígado habiéndose descrito varios puntos de mutación, pero la más común es la mutación Val122Ile. En un gran estudio de autopsias que incluyó individuos con amiloidosis cardíaca, el Alelo Val122Ile TTR estuvo presente en el 3,9% de todos los afroamericanos y el 23% de los afroamericanos con amiloidosis cardíaca. La penetrancia de la mutación no es bien conocida y se asocia con una miocardiopatía de inicio tardío que es indistinguible de la amiloidosis cardíaca senil. Aunque la prevalencia de la enfermedad causada por esta mutación se desconoce, es casi seguro que no es diagnosticada debido a que el engrosamiento de la pared suele ser atribuido incorrectamente a la cardiopatía hipertensiva. La neuropatía no es en general una característica de la ATTR Val122Ile.

Más de 100 variantes genéticas de TTR se asocian con la amiloidosis. La mayoría se presenta como un síndrome clínico de neuropatía periférica y autonómica progresiva. A diferencia de la ATTR de tipo salvaje o la variante Val122Ile, otra variante ATTR incluye depósitos de amiloide vítreos o, en raras ocasiones, depósitos en otros órganos. La afectación cardíaca varía con las mutaciones ATTR y puede ser la presentación o de hecho, la única manifestación clínica. Por ejemplo, la afectación cardíaca es poco frecuente en la variante ATTR asociada a Val30Met (una variante común en Portugal o Suecia), pero es universal y se desarrolla casi al principio en los individuos con la variante ATTR por mutación Thr60Ala (una mutación común en Irlanda). Las mutaciones en el gen de la apolipoproteína A1 pueden ser responsables de la participación sistémica de la amiloidosis, provocando con frecuencia insuficiencia renal y hepática—aunque el compromiso cardíaco es bien reconocido.

Amiloidosis sistémica senil (ATTR de tipo salvaje)

Los depósitos de amiloide ATTR de tipo salvaje se encuentran en la autopsia de aproximadamente el 25% de la población >80 años, pero aún no está establecida su importancia clínica. La prevalencia de los depósitos de TTR de tipo salvaje que llevan al síndrome clínico de amiloidosis ATTR cardíaca de tipo salvaje queda por determinar, pero es evidente que el síndrome es más raro y diferente. La ATTR de tipo salvaje es una enfermedad predominantemente cardíaca, y la única manifestación extracardíaca es el antecedente de síndrome del túnel carpiano, que a menudo precede a la insuficiencia cardíaca en 3 a 5 años. La participación extracardíaca es muy inusual.

Tanto la ATTR de tipo salvaje como la ATTR Val122Ile son enfermedades que aparecen a partir de los 60 años y a menudo los pacientes reciben el diagnóstico equivocado de cardiopatía hipertensiva. La ATTR de tipo salvaje tiene una gran predominancia masculina y la historia natural sigue siendo poco conocida, pero los estudios indican una supervivencia media de unos 7 años desde la presentación. Es probable que la verdadera incidencia de la ATTR de tipo salvaje sea subestimada y la reciente incorporación de la resonancia magnética cardíaca (RMC) haya mejorado considerablemente la detección de la amiloidosis cardiaca en vida, lo que sugiere que la ATTR de tipo salvaje es más común de lo que se pensaba: representa el 0,5% de todos los pacientes del Reino Unido con amiloidosis atendidos en el centro asistencial hasta 2001, pero que ahora corresponde al 7% de los 1100 casos de amiloidosis atendidos desde fines de 2009 (datos no publicados). No parece haber una asociación entre la ATTR de tipo salvaje y la historia de infartos de miocardio, polimorfismo G/G (Val/Val) en el exón 24 de la alfa-2 macroglobulina (alfa2M), y el haplotipo H2 del gen tau; la asociación de tau con la enfermedad de Alzheimer plantea preguntas interesantes ya que ambas son enfermedades del envejecimiento asociadas a la amiloide. Aunque las manifestaciones ecocardiográficas de la ATTR cardiaca pueden ser indistinguible de la amiloidosis AL avanzada, los pacientes portadores de la primera tienen menos síntomas y mejor supervivencia.

Otros tipos de amiloidosis cardíaca

Los depósitos de amiloide localizados en la aurícula y derivados del péptido natriurético auricular se han asociado con fibrilación auricular, en particular, durante el posoperatorio, tornándose omnipresente con la edad y en la autopsia del 80% de las personas >70 años. La causalidad y la importancia de los depósitos de amiloide derivados del péptido natriurético auricular siguen siendo desconocidas. La amiloide del hasta ahora desconocido tipo fibrilar es común en las válvulas cardíacas explantadas. La amiloidosis AA sistémica que complica a las enfermedades inflamatorias crónicas, en las cuales las fibrillas amiloides derivan de la proteína amiloide A sérica de reactante de fase aguda involucra al corazón en el 2% de los casos con amiloidosis AA sistémica. En general, la incidencia de la amiloidosis AA está disminuyendo, lo que posiblemente refleja el mejoramiento de los tratamientos de los trastornos reumatológicos con agentes biológicos.

Diagnóstico y Evaluación de la amiloidosis cardíaca

Electrocardiografía
Hasta el 50% de los pacientes con enfermedad cardiaca presentan bajos voltajes del QRS (en todas las derivaciones de las extremidades es < 5mm de altura) con mala progresión de la onda R en las derivaciones precordiales (patrón seudoinfarto). La combinación de un ECG con bajo voltaje y engrosamiento concéntrico de la pared ventricular es muy sospechoso de amiloidosis cardíaca; sin embargo, los criterios de voltaje pueden ser aplicados a la hipertrofia del VI. Otros hallazgos incluyen el bloqueo auriculoventricular de primer grado (21%); EL retraso intraventricular de la conducción específico (16%), EL bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (3%); LA fibrilación/aleteo auricular (20%), y LA taquicardia ventrícular (5%): También pueden ocurrir bloqueos de rama izquierda y derecha.

Los patrones de ECG pueden proporcionar pistas para diferenciar entre la amiloidosis AL y TTR: el bloque de rama izquierda se ve en el 40% de los pacientes con amiloidosis de tipo salvaje, pero es raro en la AL (4%) mientras que los bajos voltajes típicos del QRS se ven en la ATTR de tipo salvaje (40% versus 60% en la amiloidosis AL). Recientemente se han realizado algunos estudios sobre la correlación del ECG con los biomarcadores cardíacos, la toxicidad del tratamiento y la mortalidad. Los cambios progresivos del ECG pueden ser útiles para evaluar la progresión silente del daño cardíaco. Los cambios en las anomalías electrocardiográficas después del tratamiento de la amiloidosis AL siguen siendo poco estudiados—pero a menudo se puede observar una pequeña mejoría. El ECG Holter identifica las arritmias asintomática en más del 75% de los pacientes con amiloidosis cardíaca AL (principalmente las taquiarritmias supraventriculares y algunas taquicardias ventriculares no sostenidas).

Ecocardiografía
A todos los pacientes con sospecha de amiloidosis se les debe efectuar una ecocardiografía. Los hallazgos son característicos en la enfermedad avanzada pero son más difíciles de obtener cuando la misma comienza, como así cuando el pronóstico y el diagnóstico son relevantes. Los hallazgos típicos incluyen el engrosamiento del ventrículo con la participación concéntrica del ventrículo derecho, mala función biventricular en su eje longitudinal, con una fracción de eyección normal/casi rnormal y engrosamiento valvular (en particular en la ATTR de tipo salvaje). La disfunción diastólica es una de las primeras anormalidades ecocardiográficas y puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas cardíacos. Al igual que con todas las investigaciones, la ecocardiografía debe ser interpretada dentro del contexto clínico; aunque el aspecto miocárdico moteado o granular es característico de la amiloide, dicho hallazgo es inexacto ya que depende de la configuración de la máquina. La dilatación biauricular, en presencia de engrosamiento biventricular, valvular o septal interauricular, es una pista útil para el diagnóstico.

Las técnicas ecocardiográficas más avanzadas están comenzando a revelar más sobre la patología subyacente y las anomalías funcionales, tales como el movimiento de torsión y distorsión cardiaca, que puede estar aumentado por mecanismos de compensación antes de llegar más tarde al deterioro durante el curso de la enfermedad. Las imágenes de la tensión y velocidad de deformación que derivan de la ecografía speckle tracking pueden ayudar a diferenciar la amiloidosis cardiaca de la miocardiopatía hipertrófica. En general, la restricción del movimiento es mucho mayor en la zona basal que en la apical. La media de la presión basal del VI es un predictor independiente tanto de las muertes cardíacas como de las muertes en general. La ecocardiogrfía con contraste utilizando contraste de burbujas transpulmonar puede mostrar la disfunción de la amiloidosis AL. Aunque en un tercio de los casos de amiloidosis AL la ecografía transesofágica puede ayudar a detectar un trombo en la orejuela auricular, esta ventaja todavía no tiene aplicación clínica por falta de más investigación.

Biomarcadores cardíacos
Las mediciones del PNC, su fragmento más estable, el N-terminal (NT-proBNP) y las troponinas cardíacas, son extremadamente informativas en la amiloidosis AL, el único tipo de amiloidosis en el que se ha estudiado en forma sistemática. Su valor en la amiloidosis TTR aún no se ha determinado. El PNC/NT-proPNC se elimina por los riñones (el PNC también lo hace en parte por el hígado), lo que motiva errores en la evaluación de los pacientes con afectación renal. El nivel elevado del NT-proPNC en la amiloidosis sistémica es un marcador sensible de afectación cardiaca; un punto de corte >152 pmol/l se asocia con mayor tasa de mortalidad (72% vs. 7,6% por año). Un NT-proPNC anormal es un factor predictivo de manifestaciones clínicas de un compromiso cardiaco significativo  en el futuro. En general, el PNC/NT-proPNC refleja las presiones de llenado elevadas, pero los depósitos de amiloide pueden tener un efecto de gránulos de PNC locales que se hallan en mayores cantidades en los miocitos adyacentes a los depósitos de amiloide.

La elevación de los marcadores de troponina es de mal pronóstico, pero el mecanismo sigue siendo poco conocido. La troponina de alta sensibilidad es anormal en más del 90% de los pacientes cardiacos, y la combinación de PNC/NT-proPNC más las mediciones de la troponina se utilizan para estadificar y estratificar el riesgo de los pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL. Se destaca que la concentración de PNC/NT-proPNC en la amiloidosis AL puede caer ostensiblemente unas semanas después del tratamiento que reduce sobre todo la producción de cadenas livianas amiloidogénicas. La base de este acelerado fenómeno, que no se refleja en los cambios ecocardiográficos o de la RMC, todavía se desconoce, pero un descenso importante se asocia con mejores resultados. Un aumento precoz transitorio de PNC/NT-proPNC puede  ocurrir después del tratamiento con los inmunomoduladores talidomida y lenalidomida, utilizados con frecuencia para el manejo de la amiloidosis, pero las causas y el significado son poco claros.

Resonancia magnética cardiaca
La RMC (o cardiorresonancia) proporciona información morfológica y funcional de la amiloidosis cardíaca en una forma similar a la ecocardiografía, aunque esta última es superior para evaluar y cuantificar las anormalidades diastólicas. Una ventaja de la RMC es la caracterización del tejido miocárdico. El miocardio amiloidótico revela sutiles anormalidades precontraste (T1, T2), pero los agentes de contraste extravascular basados en el gadolinio quelado suministran información clave. El aspecto del realce global y subendocárdico tardío es muy característico del amiloide cardíaco y se correlaciona con el pronóstico.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2022