Terapeútica | 10 FEB 14

Consideraciones terapeuticas para acne nodular severo

El acné nodular severo puede causar cicatrices y alteraciones psicológicas. Por lo que es importante que el tratamiento apropiado se instaure a tiempo para disminuir las secuelas.
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Autor/a: Dres. Newman MD, Bowe WP, Heughebaert C, Shalita AR American Journal of Clinical Dermatology: February 2011 - Volume 12 - Issue 1 - pp 7-14

El acné puede clasificarse en inflamatorio vs no inflamatorio, comedoniano, pustuloso, papular, nodular o una combinación de ambos.  El acné nodular severo o nódulo quístico se define como acné grado 4 o 5 según la escala de determinación global del Investigador y se caracteriza por presentar lesiones altamente inflamatorias, con número variable de comedones, varias pápulas o pústulas y lesiones nódulo quísticas.  Un nódulo es una lesión indurada de 1 cm de diámetro o mayor que generalmente es dolorosa.  Sin embargo, la terminología para ésta entidad clínica puede ser confusa.  El acné nódulo quístico se caracteriza por presentar un infiltrado inflamatorio compuesto principalmente por linfocitos y células gigantes, mientras que las lesiones pustulosas están compuestas por un infiltrado neutrófilo.  El acné nódulo quístico severo se caracteriza por presentar una mayor probabilidad de cicatrices por su respuesta inflamatoria. 

Las variantes del acné nodular incluyen al acné conglobata, acné fulminans y pioderma facial.  El acné conglobata se caracteriza por presentar abcesos quísticos, inflamación folicular y perifolicular confluente, y lesiones que coalescen formando tractos sinuosos.  El acné fulminans también conocido como acné maligno es un acné nodular y necrotizante asociado a fiebre, poliartritis, leucocitosis y no responde a la terapia antibacteriana.

El pioderma facial, algunas veces referido como rosácea fulminans, es un subtipo raro que afecta a mujeres predominantemente entre los 20 y 40 años, y se caracteriza por presentar nódulos que coalescen y severo eritema.

El tratamiento del acné se basa en la severidad de las lesiones y en la patogénesis de la enfermedad.  Los factores patogénicos incluyen hiperplasia de la glándula sebácea con seborrea, alteración del crecimiento folicular y diferenciación, hiperqueratinización, colonización del folículo por Propionibacterium acnes, formación y ruptura de microcomedones y respuesta inflamatoria e inmune.  Cada tratamiento tiene como blanco 1 o más factores de la patogénesis del acné, y el tratamiento deseado es el que tiene como blanco el mayor número de factores con el mínimo de efectos adversos.

En la mayoría de los casos de acné, la terapia de primera línea consiste en combinar un retinoides tópico con un agente antimicrobiano.  Sin embargo, en acné nodular severo, los retinoides orales se recomiendan como terapia de primera línea.  Los retinoides tópicos y orales se usan para modular la hiperqueratosis folicular mientras que los retinoides orales, anticonceptivos orales y la espironolactona disminuyen el flujo de sebo.  Los antibacterianos, peróxido de benzoilo e inyecciones de corticoides trabajan para disminuir el P acnes y la inflamación.  La isotretinoina es la única droga que afecta todos los factores patogénicos del acné.  Reduce la producción de sebo, reduce la población de P acnes.  Afecta la diferenciación folicular y la inflamación.  Se revisa la utilidad de cada uno de éstos agentes en pacientes con acné nodular severo.

Isotretinoina:

La isotretinoina (ácido 13 cis retinoico) es un retinoide oral aprobado en US desde 1982 para pacientes con acné recalcitrante, nodular severo, acné conglobata, y acné fulminans.  Entre el año 1992 y el 2000 su uso se incrementó 2.5 veces, o el 250%, lo que podría atribuirse a su efectividad clínica reconocida,  su efectividad en acné refractario severo, y su porcentaje de remisión a largo plazo, que se reportó como del 70-90%.  El éxito de la isotretinoina radica en que tiene como blanco varios de los factores patogénicos del acné.  La isotretinoina reduce la secreción de sebo, disminuye el tamaño de las glándulas sebáceas, previene el desarrollo de comedones, disminuye la colonización con P acnes, posee propiedades antiinflamatorias, y reduce el nivel de metaloproteinasas en el sebo.

La isotretinoina se prescribe comúnmente en dosis de 0.5-1 mg/kg/día dividida en dos dosis por 16-30 semanas.  Generalmente se inicia en dosis bajas según la tolerancia del paciente se aumenta a 1 mg/kg/día, considerada la dosis óptima con buenos resultados clínicos.  La iniciación de la terapia puede causar un brote del acné, particularmente en hombres con muchos comedones, que puede originarse por la liberación de moléculas proinflamatorias por disrupción de sebocitos.  La dosis acumulada estándar es 120-150 mg/kg.  Más allá de la dosis máxima, no se han reporado mayores beneficios.  Si no se llega a ésta dosis es más probable que los pacientes recaigan y requieren subsecuentes cursos de terapia.  Las recaídas ocurren en el 30% de los pacientes y se asocia con bajas dosis de isotretinoina, sexo femenino, e historia prolongada de acné severo.  Los autores observaron recurrencias más frecuentes en pacientes más jóvenes y en los que presentan acné nodular más leve.

Aunque la isotretinoina es una de las terapias más efectivas para el acné, se asocia con un amplio rango de eventos adversos dosis dependiente con un rango de severidad.  Se debe informar a los pacientes sobre los eventos adversos más frecuentes previo al inicio de la terapia.  Los efectos adversos mucocutáneos son los más comunes pero menos severos y responden al tratamiento.  Los pacientes casi siempre presentan sequedad de labios y piel, y en menor extensión sequedad e inflamación de la mucosa nasal y conjuntiva.  La sequedad puede reducirse con emolientes tópicos y gotas oftálmicas.  La sequedad severa puede ocasionar queilitis, epistaxis, y conjuntivitis, que pueden requerir de corticoides tópicos o antibacterianos.  Se han reportado ceguera nocturna y opacidades corneales y deben tener cuidado cuando manejan.

Los eventos adversos sistémicos más comunes de la isotretinoina incluyen artralgias y mialgias que pueden tratarse con antiinflamatorios no esteroideos.  Rara vez puede ocurrir hiperostosis esquelética difusa.  Deben evaluarse a los pacientes con cefalea severa ya que se han reportado casos de hipertensión intracraneana benigna.  Se han relacionado eventos psiquiátricos severos con el uso de isotretinoina como depresión, psicosis y suicidio.

La isotretinoina es uno de los teratógenos más potentes con el riesgo de defectos en el bebé del 30%.  Durante el tratamiento con isotretinoina deben usarse dos métodos anticonceptivos y se necesitan dos tests de embarazo negativos antes de iniciar la isotretinoina (caterio X).  La mujer debe continuar con anticoncepción y no quedar embarazada hasta al menos 1 mes luego de la última dosis de isotretinoina para prevenir las anormalidades esqueléticas y cardíacas que se han asociado con el uso de isotretinoina durante el embarazo.

Los parámetros que se deben monitorear incluyen hemograma, test de función hepática, perfil de lípidos en ayunas y luego del primer y segundo mes de tratamiento.  Se debe realizar función hepática basal previo al inicio de isotretinoina y luego de 1 y 2 meses de la terapia.  Los laboratorios deben realizarse mensualmente si se encuentra alguno de los siguientes valores: triglicéridos mayor de 300 mg/dL, fosfatasa alcalina mayor de 200 U/L (mujeres) y mayor de 350 U/L (hombres), ALT mayor de 45 U/L, AST mayor de 60 U/L, colesterol mayor de 250 mg/dL o recuento de blancos menor de 3000 uL.  Si alguno de los valores aumenta significativamente por encima de los niveles durante los 2 primeros meses de la terapia, se debe considerar discontinuar la terapia si los triglicéridos aumentan a más de 400 mg/dL, fosfatasa alcalina  más de 264 U/L (mujeres), y más de 500 U/L (hombres).  ALT mayor de 62 U/L , AST mayor de 80 U/L, colesterol mayor de 300 mg/dL o recuento de blancos menor de 2500 uL.

Luego de 2 meses no es necesario el monitoreo cuidadoso si el paciente tiene buena salud, se puede discontinuar los laboratorios de rutina.  El 50% de los pacientes experimentan incremento de los tests de función hepáticas, y el 25% hipertrigliceridemia.  Sin embargo, generalmente éstas complicaciones generalmente resuelven luego de suspender la terapia, aún luego de cursos prolongados o múltiples.

Terapia combinada.

La isotretinoina es un excelente tratamiento de primera línea para acné nodular severo.  Sin embargo, en algunos casos, los retinoides sistémicos pueden no ser apropiados, por embarazo o reacciones adversas previas.  La alternativa de tratamiento incluye los antibacterianos orales combinados con peróxido de benzoilo y un retinoides tópico.

Antibacterianos sistémicos.

Además de su uso en pacientes con contraindicación a recibir isotretinoina, los antibacterianos están indicados para el acné inflamatorio moderado a severo, acné del tronco, pacientes que no respondieron a tratamientos tópicos y pacientes propensos a cambios pigmentarios.  Estos agentes incluyen las tetraciclinas, oxitetraciclina, doxiciclina y minociclina.  Las tetraciclinas no se recomiendan en menores de 8 años o mujeres embarazadas, son categoria D en el embarazo.

Las tetraciclinas u oxitetraciclina se prescriben 250-500 mg 2 veces al día por 4 a 6 meses por curso.  Los efectos adversos comunes incluyen los gastrointestinales, fotosensibilidad, y candidiasis vaginal.  Las tetraciclinas deben tomarse con el estómago vacío porque la comida disminuye su absorción.  Mientras reciben las tetracicilinas se debe evitar la exposición solar y usar fotoprotectores.  La doxiciclina se utiliza en dosis de 50-100 mg 2 veces al día o como una dosis simple de 100 mg por 4-6 meses.  La principal desventaja es el disconfort gastrointestinal y la fotosensibilidad dosis dependiente.

La minociclina se administra en dosis de 50-100 mg 2 veces al día o en su forma de liberación prolongada de 45, 65, 90, 115 o 135 mg una vez al día o 1mg/kg/día por 4 a 6 meses.

En el 2006, la FDA aprobó la minociclina de liberación prolongada para el tratamiento diario del acné no nodular moderado a severo mientras que otras tetraciclinas sólo se aprobaron para uso adjunto en acné.

Se piensa que la minociclina es particularmente útil para el tratamiento del acné por ser lipofílica, lo que incrementa la penetración a la glándula sebácea.  El uso de ésta medicación puede ser limitado por dolor de cabeza, vértigo, hiperpigmantación de la piel y mucosa oral y por el costo.  Rara vez, ocasiona reacciones urticarianas alérgicas, inducción de enfermedades autoinmunes, reacciones de hipersensibilidad, hepatitis y pancreatitis.

La eritromicina se prescribe 500 mg dos veces al día por 4-6 meses.  Los eventos adversos incluyen alteraciones gastrointestinales, fotosensibilidad y candidiasis vaginal.  El factor limitante es la resistencia bacteriana a la eritromicina.

No hay datos actuales de que la azitromicina sea efectiva para el acné nodular severo.

Distintos estudios han mostrado la relación temporal entre el desarrollo de resistencia al P acnes y las fallas de tratamiento luego del amplio uso de antibióticos para el acné.  Estos patrones de resistencia se observan más con la eritromicina que con las tetraciclinas.  Esa resistencia ha sido asociada a malos resultados clínicos, y la terapia por largo tiempo para el tratamiento del acné se ha relacionado con el incremento del riesgo de desarrollo de infecciones del tracto respiratorio superior.  Las estrategias para combatir el fenómeno de resistencia incluye el uso de antibacterianos tópicos y orales por corto plazo, suspender la terapia antibacteriana una vez que la mejoría clínica es satisfactoria, usando terapia combinada con peróxido de benzoilo y retinoides y prescribir los mismos antibacterianos en múltiples cursos en vez de alternar antibacterianos.

Peróxido de benzoilo.

El peróxido de benzoilo es un agente antimicrobiano no antibiótico frecuentemente usado en combinación con antibacterianos por su efecto bactericida eficiente, que minimiza el desarrollo de resistencia.  El peróxido de benzoilo puede usarse como monoterapia, pero su efectividad radica en su rol complementario cuando se combina con retinoides o antibacterianos.  El peróxido de benzoilo tiene propiedades antibacterianas y comedolíticas, sin embargo su efecto anti-inflamatorio es independiente del efecto antibacteriano.

Es altamente lipofílico y por lo que penetra bien en la unidad pilosebácea colonizada por el patógeno P acnes.  El peróxido de benzoilo se comercializa al 2.5%-10%.  No se ha detectado resistencia con ese uso.  El uso de peróxido de benzoilo en combinación con un antibacteriano ha mostrado disminuir la resistencia bacteriana.  La combinación de peróxido de benzoilo con adapalene o tretinoina da mejores resultados que el tratamiento con cada tratamiento individual por separado como monoterapia.  El peróxido de benzoilo se asocia con mínimos efectos adversos incluyendo eritema, sequedad y descamación.

Retinoides tópicos.

Para los pacientes que no toleran la isotretinoina, los retinoides tópicos son beneficiosos como terapia de segunda línea en combinación con antibacterianos orales y peróxido de benzoilo tópico.  Tienen como blanco el microcomedón, el precursor de las lesiones de acné.  Estos agentes ejercen su efecto inhibiendo la formación de comedones, reduciendo los comedones existentes y las lesiones inflamatorias y normalizando la descamación del epitelio folicular.  Los retinoides tópicos deberían usarse tempranamente, aplicarse una delgada capa en la superficie afectada y continuarse como terapia de mantenimiento en todos los pacientes.  Actualmente están disponibles tres retinoides tópicos en crema, loción y gel, adapalene 0.1% y 0.3% en gel y loción al 0.1%, tretinoina al 0.1% y 0.04% en microesferas en gel, 0.01%,0.025%, y 0.05% en gel y 0.025%, 0.05% y 0.2% en crema y tazarotene al 0.1% y 0.05% en cremas de baño y geles.  La tretinoina es considerada por algunos como la más eficaz, mientras que el adapalene sigue siendo el retinoide tópico más tolerable.  Los ensayos clínicos comparativos, produjeron resultados conflictivos.

El uso de retinoides tópicos puede limitarse por eritema, sequedad, quemazón, hipo o hiperpigmentación.

La microformulación de tretinoina contiene microesponjas que liberan lentamente la droga en un periodo largo de tiempo disminuyendo los efectos adversos tradicionales de los retinoides.  El adapalene y la tretinoina son drogas categoria C en el embarazo, mientras que el tazarotene es categoria X.

Terapia hormonal.

La terapia hormonal puede usarse en mujeres como monoterapia o concomitantemente con isotretinoina.  En US los anticonceptivos orales y la espironolactona son los principales antiandrógenos que se administran a mujeres con hiperandrogenismo adrenal u ovárico, síndrome de ovario poliquístico, brotes de acné premenstrual,y acné

En Europa el acetato de ciproterona de 2 mg, un antagonista androgénico, se prescribe frecuentemente combinado con etinilestradiol 35-50 ug.  Estas drogas ejercen sus efectos principalmente a través de la disminución de los andrógenos que regulan el flujo de sebo.  Estas hormonas o agentes anti-andrógenos disminuyen la producción de hormona luteinizante y la disponibilidad de testosterona libre incrementando la globulina fijadora de hormonas sexuales producida por el hígado.  Estas terapias también inhiben la producción de andrógenos suprimiendo directamente la testosterona.  Los resultados de la terapia hormonal se observan a 2-4 meses de comenzado el tratamiento y continúa con la duración de la terapia.

Se recomienda las evaluaciones de laboratorio en mujeres con acné severo, resistente, de inicio tardío y cuando hay signos de exceso adrenal u ovárico.  En mujeres adultas éstas características de hiperandrogenismo incluyen hirsutismo, menstruaciones infrecuentes, infertilidad, ovarios poliquísticos, clítoromegalia, alopecía de patrón femenino o masculino, acantosis nigricans, y obesidad troncal.  Los tests iniciales incluyen sulfato de dehidroepiandrosterona, testosterona libre, y relación hormona luteinizante/folículo estimulante.

Todos los anticonceptivos tienen efectos anti-andrógenos.  En US la combinación de norgestimato 0.18; 0.215 y 0.25 ug y etinilestradiol 0.35 ug; la combinación de levonorgestrel 100 ug y etinilestradiol 20 ug; y la combinación de drosperinona 3 mg y etinilestradiol 20 ug están aprobadas para el tratamiento del acné.

Las combinaciones que contienen progesterona y altas dosis de estrógenos es más probable que sean efectivas en tratar el acné relacionado con las hormonas.  Los eventos adversos de los anticonceptivos orales incluyen ganancia de peso, cefalea, melasma, trombosis venosa profunda, y eventos cardiovasculares particularmente en mujeres fumadoras, mayores de 35 años.

La espironolactona es una droga anti-andrógena que inhibe competitivamente a la aldosterona y a la 5 alfa reductasa y es particularmente útil en mujeres con síndrome de ovario poliquístico.  No está aprobada por la FDA para acné, pero generalmente se prescribe off label.  La dosis inicial es 25 mg día y puede aumentarse gradualmente a 200 mg día según lo tolere el paciente.  Los eventos adversos relacionados con la dosis incluyen mareos, ginecomastia, dismenorrea, e hiperkalemia.  La espironolactona se prescribe generalmente con anticonceptivos orales ya que éstos pueden mejorar algunos de los efectos adversos citados.  Debe evitarse el embarazo, es categoría clase C.

Corticoides.
El acné asociado con el hiperandrogenismo adrenal, una enfermedad caracterizada por elevación de la dehidroepiandrosterona sérica como así también acné conglobata, acné fulminans y brotes de acné severo, pueden tratarse efectivamente con bajas dosis de corticoides orales.  Las bajas dosis de corticoides pueden suprimir la producción adrenal de andrógenos, disminuyendo el flujo de sebo.  Bajas dosis de prednisona (2.5-5 mg) o dexametasona (0.125-0.75 mg) diarios o día por medio por varias semanas pueden administrarse para suprimir la producción de andrógenos.  La supresión adrenal puede ocurrir con éste régimen por lo tanto es importante que en el paciente se siga usando el test de tetracosactide si la terapia se extiende más allá de 2 meses.  Se debe medir la dehidroepiandrosterona sérica durante la terapia para determinar la extensión de la reducción de andrógenos.

La inyección de corticoides intralesionales es efectiva rápidamente en el tratamiento de nódulos inflamatorios aislados.  El acetónido de triamcinolona se inyecta intralesional a una concentración de 2.5 mg/dl.  Los posibles efectos adversos son la atrofia cutánea y la absorción sistémica.  La reducción en la concentración y la cantidad de corticoide inyectado puede disminuir éstos efectos adversos potenciales.

Antibacterianos tópicos.

Mientras que los antibacterianos tópicos podrían ser útiles en todos los subtipos de acné, no existen estudios grandes que apoyen su uso en acné nodular severo.

Figura 1.  Algorritmo de tratamiento en acné nodular severo.


 

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

El acné nodular severo puede causar cicatrices y alteraciones psicológicas.  Por lo que es importante que el tratamiento apropiado se instaure a tiempo para disminuir las secuelas.  La isotretinoina es la terapia de primera línea para el acné nodular severo.  Logrando una mejoría clínica rápida y remisión, pero se asocia a efectos adversos significativos y a teratogénesis.  Por lo que si el uso de isotretinoina está contraindicado u ocasiona efectos adversos inaceptables, el tratamiento de segunda línea a prescribirse son los antibacterianos orales en combinación con retinoides tópicos y peróxido de benzoilo.  Si no se logra resolución clínica, la terapia hormonal es útil como terapia adyuvante en mujeres.  Puede usarse un curso corto de corticoides para el acné resistente a los tratamientos, esto requiere del monitoreo de la supresión adrenal.  La triamcinolona intralesional ofrece un rápido tratamiento para lesiones aisladas, pero se asocia con dolor y posible atrofia cutánea.  La terapia debe individualizarse para cada paciente basado en la presentación clínica, preferencias y aceptabilidad por los eventos adversos, parámetros de laboratorio y riesgos potenciales.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello

 

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