Infecciones respiratorias altas | 03 DIC 12

Montelukast para profilaxis de infecciones respiratorias en niños

La hipótesis del estudio fue que el tratamiento profiláctico con montelukast reduciría la incidencia y la gravedad de la IRS en los niños.
Autor/a: Dres. Eran Kozer, Zachi Lotem, Mahmud Elgarushe, Rafael Torgovicky, Raanan Cohen, Herman A. Cohen y Matitiahu Berkovitch Pediatrics 2012; 129; e285

La infección viral del tracto respiratorio superior (IRS) es una de las enfermedades más comunes entre los niños pequeños y niños preecolares. En los Estados Unidos, aproximadamente 25 millones de pacientes con IRS se tratan en los establecimientos de atención ambulatoria anualmente. En 1996, casi 2 millones de visitas a las salas de emergencia en Estados Unidos se debieron a IRS.

En una encuesta entre niños pequeños canadienses, durante el otoño y el invierno, se observó que los niños sufren síntomas de resfrío el 23,4% del tiempo. Uno de cada cuatro niños menores de 5 años informó haber tenido IRS en las 2 semanas anteriores. El promedio de duración de un episodio de IRS oscila entre 6,65 y 12,1 días. Casi la mitad de los niños de 4 a 5 años sufren más de 2 episodios de IRS al año.  Actualmente, no hay medidas preventivas efectivas para la IRS. Debido a que muchos agentes virales pueden causar IRS, no se encuentra disponible una vacuna única, y debido a que no hay ningún antígeno en común conocido de estos virus, es poco probable que dicha vacuna se desarrolle.

El Montelukast es un antagonista selectivo del receptor de leucotrienos que inhibe el receptor de cisteinil leucotrienos 1. Es bien tolerado en los niños jóvenes. Es un tratamiento efectivo del asma y de la rinitis alérgica en pacientes adultos y pediátricos. Las infecciones por virus que causan IRS, como por ejemplo el virus influenza A, rinovirus, y  virus sincicial respiratorio (VSR), aumentan los niveles de leucotrienos en las secreciones nasales. El efecto del montelukast como tratamiento específico del resfrío no ha sido suficientemente estudiado, y no hay estudios sobre el efecto del montelukast en la prevención de la IRS.

La hipótesis del estudio fue que el tratamiento profiláctico con montelukast reduciría la incidencia y la gravedad de la IRS en los niños.

Métodos

- Diseño
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 3 clínicas pediátricas ambulatorias principales del centro de Israel. El estudio fue aprobado por el hospital y las juntas éticas del Ministerio de Salud de Israel y se registró como clinicaltrials.gov NCT00551382.

- Pacientes
Se reclutaron niños sanos de 1 a 5 años. Los pacientes fueron excluidos si tenían una historia previa de enfermedad reactiva de las vías aéreas (definida como una historia de tratamiento con broncodilatadores en los últimos 3 meses o más de 1 tratamiento en el último año, ingreso hospitalario debido a enfermedad reactiva de las vías respiratorias, o uso profiláctico de montelukast o esteroides), enfermedad cardíaca o respiratoria crónica, antecedentes de rinitis alérgica, o estaban tomando medicamentos crónicos de cualquier tipo. También se excluyeron los pacientes que tenían alergia conocida al montelukast o que tenían una IRS activa dentro de los 7 días previos a ser considerados para el estudio.

- Intervención
Se realizó una exploración física por el pediatra y se evaluó la elegibilidad. Se creó una secuencia de asignación utilizando un sistema informatizado generador de números aleatorios. La secuencia de asignación se mantuvo en sobres numerados en serie, opacos y cerrados. Los pacientes elegibles fueron asignados al azar en una relación 1:1 para recibir el tratamiento de 12 semanas con montelukast 4 mg por vía oral (Singulair, Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, NJ) (como comprimido o granulado) o placebo que luce similar. Los cuidadores y los investigadores estaban cegados al producto del estudio.

Al comienzo del estudio, los padres recibieron una caja conteniendo  montelukast o placebo de aspecto similar. También recibieron una tarjeta diaria para registrar cualquier síntoma agudo de IRS, cualquier otro síntoma específico (fiebre, rinitis, y tos), el uso de antitérmicos y antibióticos, la ausencia al jardín de infantes, y las visitas no programadas al consultorio del médico. El coordinador del estudio instruyó a las familias en el uso de los diarios, que fueron recogidos al final del estudio.

Un coordinador del estudio contactó a los padres por teléfono una vez a la semana para obtener información sobre la ocurrencia de episodios respiratorios agudos y para asegurar el cumplimiento. También revisó los libros de turnos de los pediatras y las historias electrónicas de los niños para identificar citas médicas no programadas y para registrar medicaciones administradas durante el período de estudio.

La IRS se definió como la aparición de por lo menos 2 de los siguientes 5 síntomas: estornudos, tos, congestión nasal, secreción nasal, o fiebre (temperatura >38.0°C). La duración de la IRS fue medida desde el primer día hasta el último día antes de que todos los síntomas hubieran desaparecido por lo menos durante 2 días consecutivos.

- Medidas de resultado
La medida de resultado primario fue el número y la duración de los episodios de IRS. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la incidencia de infecciones del sistema respiratorio (otitis media aguda, neumonía, amigdalitis o faringitis). Otras medidas secundarias fueron el número de semanas en las que el niño tuvo fiebre, el uso de antibióticos o antitérmicos, haber tenido visitas médicas no programadas, ausentismo a la guardería o al jardín de infantes, número de días de ausencia de los padres al trabajo por enfermedad del niño, ingresos hospitalarios, y reacciones adversas a la droga.

- Análisis estadístico
Se utilizaron la prueba de t de Student o la prueba de Mann-Whitney (según corresponda) para las variables continuas. Se utilizó el X2 o la prueba exacta de Fisher para la comparación de variables categóricas. La posibilidad de diferente eficacia por edad y/o sexo fue analizada por análisis de varianza (para variables continuas) o por el test de Breslow- Day (para variables categóricas).

- Tamaño de la muestra
Debido a que los autores suponen que la duración media de un episodio no tratado de IRS es de 5 a 7 días, con un DS de 6 días, se necesitaban aproximadamente 500 niños para detectar una diferencia de 1,5 a 2 días en la duración de la IRS entre los pacientes tratados con montelukast y los tratados con placebo, con un poder del 80% (nivel α a 2 colas de 0,05). La diferencia de 1,5 a 2 días en la duración de la IRS fue elegida como una diferencia importante basada en la experiencia clínica de los autores.

Resultados

Se llevó a cabo un análisis intermedio debido a las dificultades en el reclutamiento de los pacientes.

Trescientos niños fueron reclutados y se asignaron aleatoriamente a los grupos montelukast (n=153) o placebo (n=147). Ciento treinta y uno (85,6%) de los niños tratados con montelukast y 129 (87,7%) de los niños tratados con placebo completaron las 12 semanas de tratamiento. La media de edad de los pacientes fue de 3,33 ± 1,43 años y 3,4 ± 1,46 años en los grupos montelukast y placebo, respectivamente. No hubo diferencias significativas en las características clínicas y demográficas entre los dos grupos.

Para todos los niños que completaron el estudio, los datos obtenidos por el coordinador de la investigación estuvieron disponibles a las 12 semanas. Los datos se presentaron como semanas en que los padres reportaron la ocurrencia de síntomas. El número de semanas en las que se informó IRS fue 30,4% en los niños tratados con montelukast y 30,7% en los niños tratados con placebo (p=0,83). La mediana del número de episodios de IRS fue similar en ambos grupos. No hubo diferencias significativas entre los grupos en cualquiera de las variables secundarias.

Sólo 53 (34,6%) de los padres de los niños tratados con montelukast y 55 (37,4%) de los padres de los niños tratados con placebo completaron los diarios. No hubo diferencias significativas en la edad, sexo y número de hermanos en la familia entre los que completaron los diarios y los que no lo hicieron. El número de episodios de IRS informados durante el período de estudio fue de 2,7 ± 2,2 en los niños tratados con montelukast y de 2,4 ± 2,9 en los niños tratados con placebo (p=0,14). La duración de los episodios de IRS no difirió entre los  grupos (7,4 ± 7 días y 6,1 ± 5,5 días, respectivamente, p=0,37). El número de episodios de fiebre y el número de días en que se utilizaron antibióticos y antitérmicos fue mayor en los niños tratados con montelukast en comparación con aquellos niños tratados con placebo.

Se reportaron eventos adversos en 18 (12,7%) niños tratados con montelukast y en 17 (12,1%) niños tratados con placebo. Un niño tratado con montelukast experimentó una erupción. El tratamiento con montelukast fue suspendido por la madre del paciente después de 2 días de terapia. Cinco días más tarde, el paciente tuvo convulsiones y fue hospitalizado. Se le diagnosticó epilepsia y fue retirado del estudio. Otros tres niños (uno con diarrea, vómitos, y fiebre, el segundo con sibilancias, y el tercero con agitación) fueron ingresados en el hospital durante el período de estudio. Estos pacientes estaban tratados con montelukast. Todas las demás reacciones adversas fueron leves y no fue necesario suspender el fármaco.

 

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