Terapia antihipertensiva | 19 MAR 12

Ventajas de la terapia combinada en los pacientes con hipertensión arterial

La terapia antihipertensiva combinada permite obtener mejores controles de la presión arterial que la monoterapia y suele asociarse con menos eventos adversos.
Autor/a: Dres. Sever P, Messerli F Fuente: SIIC European Heart Journal 32(20):2499-2506, Oct 2011

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) resulta de interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales que derivan en la activación o supresión de algún sistema involucrado en la regulación de la presión arterial (PA), lo que explica la gran variabilidad en las respuestas individuales a distintos antihipertensivos. Su rasgo principal es el aumento de la resistencia vascular periférica, por lo que los fármacos elaborados para su tratamiento producen algún efecto vasodilatador, entre ellos, los bloqueantes de los canales de calcio (BCC), los bloqueantes de los receptores alfa-adrenérgicos postsinápticos en neuronas simpáticas periféricas y los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Estos últimos incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) y los inhibidores directos de la renina (IDR).

Un metanálisis reciente de estudios aleatorizados y controlados informó que la monoterapia logra reducciones medias de la PA sistólica de 9.1 mm Hg y de 5.5 mm Hg de la PA diastólica (PAD); estos promedios enmascaran las amplias variaciones observadas, que oscilaron entre disminuciones de 10 a 20 mm Hg y respuestas nulas o, incluso, aumentos de la PA. Esto puede deberse a la promoción de mecanismos contrarreguladores en respuesta al descenso de la PA.

En caso de no lograr una respuesta terapéutica adecuada con la monoterapia, las opciones incluyen el aumento de la dosis, la sustitución del fármaco o la terapia combinada.

Aumento de la dosis

Esta opción es razonable si se ha demostrado una mayor eficacia antihipertensiva con el aumento de la dosis del agente en cuestión y si el costo no representa una barrera. La mayoría de los antihipertensivos tienen una curva de dosis-respuesta bastante plana, aunque en el caso de la amlodipina, el aumento de 5 a 10 mg sí arroja beneficios, pero la incidencia de edemas periféricos es dependiente de la dosis. La posibilidad de alcanzar valores adecuados de PA con la terapia combinada es muy superior respecto de esta estrategia.

Sustitución

Esta opción es aceptable sólo si no se logró eficacia antihipertensiva alguna en dosis razonables o ante la aparición de eventos adversos (EA) intolerables.

Fundamentos de la terapia combinada

La combinación de fármacos con efectos en distintos sistemas fisiológicos tendría un mayor impacto sobre la PA que la monoterapia y puede bloquear sus respuestas compensatorias. La HTA moderada a grave (PAS > 160 mm Hg, PAD > 100 mm Hg o ambas), presente en el 10% a 15% de los hipertensos, se asocia a riesgos significativamente mayores de eventos cardiovasculares (CV). Esta proporción aumenta con la edad y con el tiempo predomina el incremento de la PAS.

El JNC-7 recomienda comenzar el tratamiento de la HTA con 2 fármacos si la PAS se encuentra > 20 mm Hg por encima de la deseada o, en el caso de la PAD, > 10 mm Hg. Las recomendaciones europeas extienden esta indicación a PA más bajas asociadas con otros múltiples factores de riesgo, daño subclínico de órganos blanco, diabetes (DBT) o enfermedad renal o CV.

Una preocupación acerca de la terapia combinada es que induzca una hipotensión significativa, ya que la relación entre la magnitud del descenso de la PA y los resultados evolutivos de los pacientes con enfermedad coronaria (EC) muestra una curva en forma de J, pero esto parece limitado a los pacientes de alto riesgo y con EC conocida y a aquellos con HTA no complicada. 

La terapia combinada también reduciría la variabilidad de la PA, que parece ser un predictor importante del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) e infarto de miocardio (IM), independientemente de la media de PA lograda. Los agentes más eficaces sobre dicha variabilidad son los BCC y los diuréticos; los beta bloqueantes (BB), en cambio, la exacerban y ofrecen menos protección contra el ACV.

Evidencias a favor y en contra de determinadas combinaciones

Las evidencias más sólidas en este tema provienen de 4 estudios: el Losartan Intervention For Event Reduction Trial (LIFE), el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), el Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial (ACCOMPLISH) y el Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial (VALUE).

El LIFE incluyó a 9 193 pacientes con HTA asignados a un ARA II (losartán) o a un BB (atenolol); en la mayoría de los casos se agregó hidroclorotiazida para lograr un control adecuado de la PA; una minoría requirió un tercer fármaco. Luego de 5 años de seguimiento el criterio principal de valoración combinado de eventos CV se redujo 13% en los tratados con losartán, con mayor beneficio sobre el criterio secundario de ACV, que disminuyó 25%.

El ASCOT incluyó a 19 000 pacientes sin antecedentes de EC, asignados a recibir un BCC (amlodipina) o un BB (atenolol); para el logro de los objetivos terapéuticos se agregó o bien un IECA (perindopril) o un diurético (bendroflumetiazida); sólo una minoría necesitó un tercer fármaco. Luego de 5.5 años se detuvo el estudio al demostrarse beneficios significativos con el esquema basado en amlodipina; los eventos CV se redujeron 26%; el ACV, 23% y la mortalidad por todas las causas, 11%; el criterio principal de valoración de IM no mortal y EC mortal se redujo 10% (no significativo, tal vez por la interrupción temprana) y las revascularizaciones coronarias, 13%. Se plantea que esto se debería a los efectos de la amlodipina sobre la presión aórtica central y la variabilidad de la PA.

El estudio ACCOMPLISH incluyó a 11.506 pacientes, asignados a recibir un IECA (benazepril) asociado con hidroclorotiazida o un BCC (amlodipina). A los 3 años se observó una reducción de 20% en los eventos CV con benazepril/amlodipina, del IM de 22% y del ACV de 16% (no significativo), tanto en los diabéticos como en los no diabéticos.

En estos 3 estudios las modificaciones de PA fueron similares en todos los grupos participantes.

Finalmente, el VALUE comprendió a 15.245 pacientes que recibieron un ARA II (valsartán) o un BCC (amlodipina). Para alcanzar los objetivos terapéuticos se agregó hidroclorotiazida. El seguimiento fue de 4.2 años y se vio un descenso más rápido y efectivo con el tratamiento basado en amlodipina; el criterio principal de valoración combinado de morbimortalidad cardiovascular fue similar en ambos grupos, pero hubo una reducción significativa del riesgo de IM (19%) y no significativa del de ACV (15%) en los tratados con amlodipina.

Los resultados indican que el uso combinado de BCC/IECA o BCC/ARA II lograría mejores resultados CV que BB/diurético y que la combinación de BCC/IECA es preferible a la de diurético/IECA en cuanto a los eventos CV mayores. Cabe destacar que estas recomendaciones se refieren a los casos de HTA no complicada. 

 

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