Metanálisis | 26 MAR 12

Los agentes que bloquean el sistema renina-angiotensina parecen reducir el riesgo de diabetes

Los IECA y los ARA II se asocian a menor riesgo de diabetes que otros agentes usados en el tratamiento de la hipertensión.
Autor/a: Dres. Tocci G, Paneni F, Volpe M y colaboradores Fuente: SIIC American Journal of Hypertension 24(5):582-590, May 2011

Introducción

La diabetes (DBT) es un problema de salud mundial y su prevalencia probablemente aumente en el futuro. Los pacientes que la presentan tienen un riesgo aumentado de sufrir eventos cardiovasculares (CV) mayores, como infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV) e insuficiencia cardíaca (IC), y complicaciones microvasculares, como retinopatía, nefropatía y enfermedad arterial periférica. Por ello, la prevención de la DBT se ha convertido en un objetivo fundamental y la DBT de reciente aparición (DRA) forma parte de los criterios de valoración principales en los estudios clínicos cada vez con mayor frecuencia.

La hipertensión arterial (HTA), habitualmente asociada con resistencia a la insulina, es un factor de riesgo para sufrir complicaciones metabólicas, entre ellas la DRA, a la que puede preceder en varios años. Las modificaciones del estilo de vida y los hipoglucemiantes pueden reducir significativamente ese riesgo en los pacientes con tolerancia alterada a la glucosa (TAG). En los pacientes con alto riesgo CV los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) parecen disminuir la incidencia de DRA; sobre esta base se planteó que otros antihipertensivos que bloquean el sistema renina-angiotensina (SRA), como los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), podrían ejercer el mismo efecto.

Sin embargo, aún se desconoce si los efectos antidiabéticos de los IECA y los ARA II son comparables o si la prevención de la DBT por parte de estos agentes tiene algún impacto en la mortalidad de causa CV o no CV, más allá de su efecto antihipertensivo en los pacientes con alto riesgo CV.

En este metanálisis de estudios clínicos aleatorizados, con diseño a doble ciego, controlados con placebo, se analizaron los efectos de los IECA o ARA II sobre la incidencia de DRA y sobre la mortalidad CV y no CV.

Métodos

Se efectuó una búsqueda en las bases de datos de PubMed de las publicaciones aparecidas entre enero de 2000 y el 14 de marzo de 2010, sobre estudios aleatorizados y controlados con placebo referidos a la eficacia de los IECA  y ARA II  en la incidencia de DRA. Los términos de la búsqueda comprendieron: antagonistas de los receptores de la angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diabetes de reciente aparición, aparición de diabetes, mortalidad cardiovascular, mortalidad no cardiovascular, mortalidad por todas las causas, estudios clínicos aleatorizados, y los nombres genéricos de todos los IECA y ARA II disponibles, así como de sus combinaciones.

Para ser incluidos los estudios debían ser aleatorizados, controlados con placebo y publicados en inglés en alguna de las revistas incluidas en las bases de datos médicas; contener información sobre la media de edad inicial, niveles de presión arterial, cantidad y porcentaje de pacientes con DBT, tipo de antihipertensivos usados tanto en el grupo de tratamiento como en el grupo placebo; tener un período de seguimiento > 2 años; contener información acerca de los pacientes sin DBT al inicio del estudio, y describir la incidencia de DRA y la mortalidad CV y no CV, ya fuese como criterio principal o secundario de valoración.

El criterio principal de valoración del metanálisis fue la incidencia de DRA con el tratamiento (IECA o ARA II) y con placebo en pacientes sin DBT inicial.

La definición de DRA no se explicitó en todos los estudios; en algunos, la incidencia constituyó un criterio principal de valoración y en otros secundario, y en algunos se analizó en forma prospectiva y en otros, retrospectiva.

Los criterios secundarios fueron la incidencia de DRA en distintos subgrupos (pacientes con alto riesgo CV, con HTA o sin ella, enfermedad coronaria [EC], ACV, IC y fármacos antihipertensivos específicos) y de mortalidad CV y no CV.

Los datos extraídos de los estudios incluyeron cantidad de pacientes (población total), cantidad de pacientes con DBT y sin DBT, tipo y dosis de los agentes en estudio (IECA y ARA II), media de duración del seguimiento, cantidad de pacientes sin DBT inicial en los que apareció DRA, y cantidad de pacientes que sufrieron eventos mortales de causas CV y no CV.

Se calcularon los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza (IC) para la incidencia de DRA. Se evaluó la heterogeneidad entre los estudios; en caso de haberla (p < 0.05), se aplicó el modelo de efectos aleatorios. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

De los 56 estudios identificados inicialmente se incluyeron en el metanálisis 11, aleatorizados y controlados con placebo, con un total de 84 363 pacientes que incluyeron la incidencia de DRA como criterio de valoración principal o secundario, y referidos a agentes bloqueantes del SRA en comparación con placebo como agregado al tratamiento farmacológico óptimo; salvo un estudio que incluyó a pacientes con IC, todos contenían información acerca de la mortalidad de causa CV y no CV.

En 5 trabajos se comparó IECA con placebo y en los otros 6, ARA II con placebo. Inicialmente 16 535 (19.6%) pacientes tenían DBT y 67 828 (80.4%) tenían un perfil glucémico normal. Entre estos últimos, 15 142 (22.3%) fueron asignados a IECA y 15 130 (22.3%) a placebo en los trabajos referidos a IECA; en los referidos a ARA II, 18 756 (27.6%) fueron asignados a ARA II y 18 800 (27.7%) a placebo. Las poblaciones analizadas en los distintos estudios eran diversas: bajo riesgo CV con tolerancia alterada a la glucosa (n = 5 269), alto riesgo CV con HTA o no (n = 18 264), alto riesgo CV con TAG (n = 9 306), EC [posIM] (n = 20 508), antecedentes de ACV (n = 25 269) e IC (n = 5 436). No se detectaron sesgos de publicación.

En los estudios referidos a ARA II y en el DREAM, la definición de DBT se basó en la detección de glucemia > 126 mg/dl, glucemia al azar > 200 mg/dl, hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 6.5%, o glucemia posprandial de 2 horas luego de una sobrecarga de 75 g de glucosa > 200 mg/dl, o el uso de fármacos contra la DBT.  En los estudios referidos a IECA, el diagnóstico se basó en la referencia de los participantes o en su historia clínica. En 2 trabajos, los criterios diagnósticos no estaban bien definidos. Se consideró como fecha de aparición de DBT la primera en que se detectara una glucemia alterada.

En los trabajos referidos a IECA se identificaron 1 248/15 142 casos (8.5%) de DRA en el grupo con tratamiento y 1 411/15 130 (9.3%) en el grupo placebo. En los referidos a ARA II, las cifras fueron 2 330/18 756 (12.4%) y 2 669/18 800 (14.2%) respectivamente. La incidencia de DRA fue mayor en los estudios sobre ARA II (p < 0.01). 

Más allá de cierta heterogeneidad entre los estudios, en general el bloqueo del SRA se asoció con una reducción significativa en la incidencia de DRA respecto del placebo, ya fuese con el análisis fijo (OR [IC 95%] 0.7 [0.8-0.9], p < 0.01) o el de efectos aleatorios (0.8 [0.8-0.9] p < 0.01).

En presencia de heterogeneidad, los IECA se asociaron con un descenso del 17% en el riesgo de DRA (0.8 [0.7-1.0] p = 0.07), que no resultó significativo. En presencia de homogeneidad, el tratamiento con ARA II se asoció a un descenso similar (0.8 [0.8-0.9] p < 0.01).

Las mejoras en la presión arterial fueron semejantes con ambas clases de fármacos (-3.8/-1.7 mm Hg en la sistólica y -3.1/-1.6 mm Hg en la diastólica, respectivamente).

Tanto el IECA ramipril, como los ARA II candesartán, telmisartán y valsartán redujeron la incidencia de DRA respecto del placebo, aunque sólo los ARA II lo hicieron en forma estadísticamente significativa. Los beneficios relacionados con el candesartán y el telmisartán se asociaron con disminuciones más notables de la presión arterial (-3.9/-2 mm Hg en la sistólica y -3.9/-2.1 mm Hg en la diastólica, respectivamente) que los logrados con el valsartán.

El tratamiento antihipertensivo basado en el bloqueo del SRA redujo significativamente la incidencia de DRA en los pacientes con alto riesgo CV y en los hipertensos con antecedentes de ACV, pero no en aquellos con EC. Estas diferencias no parecen relacionarse con el grado de descenso de  presión arterial logrado. También hubo un descenso en la incidencia de DRA  en los pacientes con IC, aunque no fue estadísticamente significativo. 

Durante un seguimiento de 4 ± 1 años, en los estudios con IECA hubo 655/17 536 (3.7%) muertes CV en el grupo tratado con IECA y 788/17 538 (4.5%) en el grupo que recibió placebo. En los estudios con ARA II, las muertes CV fueron 1 422/24 450 (5.8%) en los tratados con ARA II y 1 536/24 528 (6.3%) en el grupo placebo. En presencia de homogeneidad el tratamiento redujo significativamente la mortalidad CV respecto del placebo (0.9 [0.8-1] p < 0.01). Ambos tratamientos redujeron significativamente la mortalidad CV (IECA p < 0.01 y ARA II p = 0.02). Los descensos también se observaron en los pacientes con alto riesgo CV (p = 0.02), hipertensos con antecedentes de ACV (p = 0.08) y EC (p = 0.13).

En los estudios con IECA se identificaron 532/17 536 (3%) casos de muerte no CV en el grupo de tratamiento y 567/17 358 (3.2%) en el grupo placebo. En los referidos a ARA II, las cifras fueron 1 671/24 450 (6.8%) y 1 719/24 528 (7%) respectivamente. Tanto los IECA (p = 0.3) como los ARA II (p = 0.4) se asociaron con una tendencia a la disminución de la mortalidad no CV respecto del placebo.

 

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