Introducción

El trasplante hepático (TH) juega en la actualidad un rol importante en el tratamiento de los pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), dado que brinda una buena sobrevida global a largo plazo. No obstante, la progresión del tumor durante el período de espera, es aún el mayor problema asociado con el trasplante hepático con donante cadavérico (THDC) para el CHC. En consecuencia, los tumores que progresan mientras se aguarda para el trasplante, han sido frecuentemente controlados mediante el empleo de terapias puente, tales como la quimioembolización transarterial (QETA), ablación por radiofrecuencia (ARF) y resección hepática [1-4]. En relación con el THDC después de una resección hepática previa, 2 reportes representativos han examinado el valor del salvataje para los pacientes con CHC recidivado, o con función hepática deteriorada después de la resección [5,6]. Uno de los reportes concluyó en que la resección hepática antes del trasplante no aumenta la morbilidad ni deteriora la sobrevida a largo plazo después del TH [5], mientras que el otro reporte asoció al TH, después de la resección, con una mortalidad operatoria más alta, un riesgo aumentado de recidiva y un resultado más pobre que con el TH primario [6]. El trasplante hepático con donante vivo (THDV) también puede ser realizado como un TH de salvataje. Hasta el presente, sólo un reporte ha analizado los resultados del salvataje con THDV después de la resección hepática por CHC [7]. Por lo tanto, se sabe muy poco sobre los resultados a corto y largo plazo del THDV y del THDC, en los pacientes con CHC recidivado después de una resección hepática.

Se han propuesto varios criterios extendidos, más allá del criterio de Milán, para el TH en el tratamiento del CHC primario, con resultados aceptables [8-11]. En contraste, el criterio para el TH en el tratamiento del CHC recidivado no ha alcanzado consenso. Recientemente, los autores de este trabajo propusieron el siguiente criterio extendido nuevo de selección (criterio de Kyoto), para el THDV en el tratamiento del CHC: número de tumor ≤ 10; diámetro máximo de cada tumor ≤ 5 cm y niveles séricos de des-gamma carboxiprotrombina (DCP) ≤ 400 mAU/ml [11]. El criterio de Kyoto comprende 3 factores independientes significativos de riesgo para la recidiva: cantidad de tumores y tamaño tumoral (basado en los hallazgos de las imágenes pretrasplante) y marcadores tumorales. Consecuentemente, el criterio de Kyoto excluye efectivamente a los pacientes con tumores biológicamente agresivos antes del TH, con una tasa de recidiva del 5% a 5 años, de acuerdo con un análisis retrospectivo de 136 pacientes [11]. El valor del criterio de Kyoto para los pacientes con CHC recidivado después de la resección hepática no está claro.

En este trabajo, los autores investigaron los resultados a corto y largo plazo del TH de salvataje en pacientes con CHC recidivado después de la hepatectomía. También examinaron la relevancia de su criterio extendido de selección para el TH de salvataje.

Pacientes y métodos

Pacientes
Entre febrero de 1999 y diciembre de 2009, un total de 176 pacientes (122 hombres y 54 mujeres), fue sometido a THDV por CHC en el Kyoto University Hospital. El comité institucional de revisión aprobó el estudio, que procedió de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1975.

La media de la edad de los pacientes fue de 56 años (rango, 22-69). El tratamiento previo para el CHC incluyó QETA, ARF, resección hepática y una combinación de esas estrategias, implementada con intención curativa. Los pacientes con CHC recidivado no controlado fueron derivados seguidamente al instituto en donde trabajan los autores de este estudio, para un THDV como tratamiento de segunda o tercera línea. La morfología del tumor fue evaluada utilizando una tomografía computada de detección múltiple con contraste, dentro del mes anterior al THDV.

El criterio institucional de selección y las indicaciones para el THDV para el tratamiento del CHC no fueron diferentes entre el CHC primario y el recidivado. El criterio de selección hasta diciembre de 2006 incluyó a tumores de cualquier tamaño o número, con ausencia comprobada de metástasis a distancia, o de compromiso vascular macroscópico en las imágenes preoperatorias. Desde enero de 2007, los autores implementaron el criterio de Kyoto descrito previamente [11].

Un total de 96 pacientes tuvo anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C, 57 tuvieron antígeno de superficie positivo para hepatitis B y 7 tenían coinfección. Las clasificaciones de Child-Turcotte-Pugh fueron C. B y A para 79 (44,9%), 69 (39,2%) y 28 (15,9%) de los pacientes, respectivamente. La media del puntaje del modelo para la enfermedad hepática en estadio terminal (MEHET) fue de 17 (rango, 3-43). Las imágenes preoperatorias revelaron que 100 pacientes cumplían con el criterio de Milán y 76 no lo hacían. El criterio de selección para el donante y el receptor, así como las técnicas quirúrgicas para las operaciones en ambos, han sido descritos con detalle en otros artículos [12-14]. El protocolo estándar de inmunosupresión consistió en tacrolimus y esteroide en baja dosis [15,16]. Ningún paciente fue cambiado a los inhibidores del blanco de rapamicina. Para finales de abril de 2010, la media del período de seguimiento alejado fue de 77 meses (rango, 11-141).

En 128 de los 176 pacientes (72,7%) con antecedentes de tratamiento para el CHC, 19 habían sido sometidos a resecciones hepáticas antes del THDV (grupo de hepatectomía). Se efectuó una hepatectomía derecha o izquierda en 7 pacientes, segmentectomía en 2 y resección parcial en 10. Otros tratamiento previos, incluyendo QETA, ARF y una combinación de ellos, fueron brindados a 109 pacientes (grupo de otro pretratamiento) y 48 pacientes no recibieron pretratamiento (grupo sin pretratamiento). Se compararon los puntajes de MEHET, etiología de la enfermedad hepática subyacente, marcadores tumorales como la alfa-fetoproteína (AFP) y DCP, pérdida hemática intraoperatoria, duración de la cirugía, relación de peso injerto-receptor y resultados a largo plazo incluyendo sobrevida global y tasa de recidiva entre los 3 grupos.

Se examinó la sobrevida global y las tasas de recidiva de 19 pacientes en el grupo de hepatectomía, de acuerdo con los criterios de Kyoto, Milán y de la Universidad de California en San Francisco (UCSF).

Análisis estadístico

Los datos cuantitativos son expresados como medias ± desvió estándar. Los datos fueron analizados estadísticamente usando análisis de varianza de 1 vía. Cualquier variable identificada como significativa (P < 0,05) en el análisis univariado utilizando las pruebas precedentes, fue considerada como candidata para el análisis multivariado utilizando modelos de regresión logística múltiple. La sobrevida global acumulativa y las tasas de recidiva fueron calculadas utilizando el método de Kaplan-Meier y las diferencias entre las curvas fueron evaluadas utilizando la prueba de log-rank. Todos los datos estadísticos fueron generados utilizando el programa JMP 5.0.1 (SAS Institute, Inc, Cary, NC).

Resultados

Característica de los pacientes y momento del THDV
La edad, sexo, etiología de la cirrosis subyacente y marcadores tumorales (Tabla 1), no difirieron significativamente entre los 3 grupos al momento de realizarse el THDV. Sin embargo, la proporción de grados A de la clasificación de Child-Pugh fue significativamente más alta en el grupo de hepatectomía que en los grupos de otro pretratamiento o sin pretratamiento (P < 0,001). El puntaje MEHET fue igualmente significativamente más bajo en el grupo de hepatectomía que en los otros 2 grupos (P < 0,001). La tasa de pacientes dentro del criterio de Milán diagnosticados mediante imágenes preoperatorias, fue significativamente más baja en el grupo de hepatectomía que en el grupo de otro pretratamiento y en el grupo sin pretratamiento (P < 0,020).

• TABLA 1: Comparación de las características de los pacientes al momento del TH entre los grupos de hepatectomía, otro pretratamiento y sin pretratamiento.

El lapso desde el diagnóstico del CHC hasta el momento del TH fue de 41,7 ± 31,3, 30,3 ± 26,4 y 3,8 ± 2,7 meses en los grupos de hepatectomía, otro pretratamiento y sin pretratamiento, respectivamente. El lapso desde el diagnóstico de CHC hasta el momento del TH, fue significativamente mayor en los grupos de hepatectomía y de otro pretratamiento, comparado con el grupo sin pretratamiento (P < 0,001).

Características operatorias y anatomopatológicas

La duración quirúrgica fue significativamente mayor en el grupo de hepatectomía que en los grupos de otro pretratamiento y sin tratamiento (P = 0,002, Tabla 2). La pérdida de sangre intraoperatoria no difirió entre los grupos. El análisis multivariado reveló que el puntaje MEHET (P = 0,085), clasificación de Child-Pugh (P = 0,130) y criterio de Milán (P = 0,424) no fueron factores significativos de riesgo, para la pérdida intraoperatoria masiva (> 5 L) de sangre. Significativamente, se hallaron más tumores en el grupo de hepatectomía que en los otros 2 grupos (P < 0,001), mientras que el tamaño del tumor no difirió entre los grupos. Un paciente falleció por neumonía a los 39 días después del THDV. La tasa de mortalidad intrahospitalaria en el grupo de hepatectomía fue del 5,3%, similar a la de los grupos de otro pretratamiento y sin pretratamiento.

• TABLA 2: Comparación de las características operatorias y anatomopatológicas entre los grupos de hepatectomía, otro pretratamiento y sin pretratamiento.

Resultados a largo plazo en los tres grupos

Las tasas de sobrevida global a largo plazo no difirieron significativamente entre los grupos de hepatectomía (n = 19), otro pretratamiento (n = 109) y no pretratamiento (n = 48) (tasas a 5 años: 77%, 66% y 76%, respectivamente). La tasa de recidiva a 5 años tampoco difirió significativamente entre los 3 grupos (22%, 21% y 8%, respectivamente).
Resultados a largo plazo en el grupo de hepatectomía de acuerdo con el criterio de selección.

En los 19 pacientes que fueron sometidos a THDV después de una hepatectomía, las tasas de sobrevida fueron significativamente más altas en aquellos que coincidían con el criterio de Kyoto (≤ 10 tumores, todos ≤ 5 cm de diámetro y DCP ≤ 400 mAU/mL; n = 15), comparado con aquellos que lo excedían (n = 4) (tasa de sobrevida a 5 años: 93% vs 25%, P = 0,005). Las tasas de recidiva también fueron más bajas entre los pacientes que coincidían con el criterio de Kyoto que entre aquellos que lo excedían (n = 4; tasas de recidiva a 5 años: 10% vs 67%, P = 0,011).

En contraste, las tasas de sobrevida global y de recidiva no difirieron significativamente entre los pacientes que coincidían (n = 6) o que excedían (n = 13) el criterio de Milán. Las tasas de sobrevida global y de recidiva a 5 años en los 10 pacientes en el grupo de hepatectomía, que coincidían con el criterio de Kyoto pero que estaban más allá del criterio de Milán, fueron del 90% y 10%, respectivamente. Nueve de los 19 pacientes (47,3%) en el grupo de hepatectomía, estaban dentro del criterio de la UCSF. Las tasas de sobrevida global y de recidiva no difirieron significativamente entre los pacientes dentro o excediendo ese criterio (P = 0,242 y P = 0,860).

Discusión

El rol de la terapia puente antes del TH difiere en algo entre las sociedades como las del Este de Asia, en donde predominan los THDV, y otras sociedades en donde no lo hacen. La terapia puente para prevenir la salida de la lista de espera no se requiere teóricamente para los pacientes que fueron sometidos a un THDV selectivamente. No obstante, el pretratamiento utilizando abordajes tales como la QETA, ARF y resección hepática, se efectúan usualmente en el escenario clínico, debido a que el THDV es considerado como una segunda o tercera línea de opción en los países asiáticos. Por lo tanto, generalmente el objetivo de esas terapias es curar a los pacientes con CHC más que servir como puente, a menos que no puedan realizarse por una función hepática deteriorada. Entre esas opciones de tratamiento, frecuentemente se selecciona la resección hepática, porque es considerada como la más curativa para el CHC en pacientes que tienen un hígado funcionante. Sin embargo, el TH después de una resección hepática se asocia con dificultades técnicas y riesgos causados por las adherencias intraabdominales.

En el presente trabajo, sus autores encontraron resultados favorables a corto y largo plazo en 19 pacientes que fueron sometidos a THDV por un CHC recidivado después de resección hepática. Ese grupo representa a la mayoría de los pacientes de ese tipo nunca antes reportada. Belghiti y col. [5], analizaron 18 pacientes que fueron sometidos a un THDC secundario, después de resección hepática, incluyendo 11 con evidencia morfológica de recidiva. Reportaron que la resección hepática antes del TH no aumentó la morbilidad o alteró la sobrevida a largo plazo después del TH. En contraste, Adam y col. [6], asociaron una mortalidad operatoria más elevada, un mayor sangrado intraoperatorio, un riesgo aumentado de recidiva y una sobrevida global más pobre, en los pacientes sometidos a THDC después de resección hepática (n = 17; tasa de sobrevida a 5 años: 41%) que en aquellos con TH primario (n = 195; tasa de sobrevida a 5 años: 61%). Hwang y col. [7], examinaron los resultados en 17 pacientes que fueron sometidos a un THDV de salvataje, incluyendo 15 con CHC recidivado. Encontraron que las complicaciones hemorrágicas ocurrieron más frecuentemente en los pacientes después del salvataje que en aquellos después del THDV primario. Sin embargo, la tasa global de sobrevida a 5 años no difirió significativamente entre los 2 grupos (54% y 72%, respectivamente). El presente estudio, halló que el sangrado intraoperatorio en el THDV después de resección hepática no difirió en relación con el THDV primario, mientras que la duración de la cirugía fue significativamente mayor para los pacientes con TH después de la resección hepática. Además, las tasas de sobrevida global y de recidiva fueron similares a la de los pacientes con THDV primario. Esos hallazgos indicaron que el THDV de salvataje para el CHC recidivado puede realizarse en forma segura, con resultados favorables.

El grupo de hepatectomía tuvo una mejor función hepática (mayor incidencia de grados A en la clasificación de Child-Pugh) y menores puntajes MEHET al momento del THDV, que los grupos de otro pretratamiento y sin pretratamiento (P < 0,001). Por esa razón, los pacientes en el grupo de hepatectomía tenían una función hepática remanente suficiente como para ser sometidos a la hepatectomía, al menos al momento de la resección, mientras que los pacientes en los grupos de otro pretratamiento y sin pretratamiento, podrían no haber sido sometidos a una resección hepática debido, parcialmente, a una función hepática deteriorada. Además, la indicación para el THDV en el grupo de hepatectomía, en este estudio, no fue el deterioro de la función hepática sino la recidiva del tumor. Por lo tanto, la mejor función hepática y estado general del grupo de hepatectomía, pudo haber afectado positivamente los resultados a corto y largo plazo. En contraste, el número de tumores y la proporción de pacientes que excedían el criterio de Milán, fueron significativamente mayores en el grupo de hepatectomía que en los grupos de otro pretratamiento y sin pretratamiento, mientras que los niveles de los marcadores tumorales, tamaño del tumor, diferenciación e invasividad vascular, no difirieron entre los 3 grupos. Esos hallazgos indican que el número de tumores podría no afectar significativamente el pronóstico.

El criterio de selección para el TH de salvataje no ha sido establecido. El presente estudio encontró que las tasas de sobrevida fueron similares entre los pacientes que excedían y aquellos que coincidían con el criterio de Milán (tasa a 5 años: 83%). La tasa de recidiva tampoco difirió entre los pacientes fuera y dentro del criterio de Milán. En contraste, las tasas de sobrevida de los pacientes dentro del criterio de Kyoto fueron significativamente más altas (tasa a 5 años: 93%) y las tasas de recidiva fueron significativamente más bajas (tasa a 5 años: 10%), comparadas con aquellos que excedían el criterio de Kyoto (tasas a 5 años: 25% y 67%, respectivamente) Aunque la cohorte de pacientes en este estudio fue pequeña, esos hallazgos sugieren que el criterio de Kyoto, incluyendo un marcador subrogante de la agresividad biológica del tumor, es útil para el criterio de selección y también para el TH de salvataje para tratar al CHC recidivado. No obstante, el nivel sérico de DCP no es medido usualmente en los países de Occidente. De hecho, un marcador tumoral representativo para el CHC, el nivel de AFP >800 ng/mL, fue también un factor de riesgo significativo para la recidiva en el análisis univariado, mientras que no fue un factor independiente de riesgo en el análisis multivariado [11]. Considerando la disponibilidad de la AFP en el escenario clínico, podría ser posible utilizar la AFP como un subrogante para la DPC en los países occidentales.

En la práctica, tomando en consideración el problema de la escasez de órganos y los riesgos para los donantes vivos, el TH de salvataje sería una estrategia útil de tratamiento para los pacientes con CHC que experimentan un THDC o un THDV. En contraste, la resección hepática como tratamiento puente podría mejorar la posibilidad de trasplante para el paciente, así como la sobrevida a largo plazo de los pacientes con cirrosis hepática y CHC. Adam y col. [6], demostraron una tasa de pacientes trasplantables del 25% con recidiva tumoral, tratados con resección, cuando eran inicialmente elegibles para trasplante. También reportaron que las tasas a 5 años de sobrevida global y de sobrevida libre de enfermedad estaban disminuidas en los pacientes trasplantables resecados, comparadas con la de los pacientes trasplantados primariamente. El número total y el pronóstico a largo plazo de los pacientes trasplantables resecados no fueron claros en el presente estudio, porque la mayoría de los pacientes sometidos a THDV fue derivada de otros hospitales. Aunque la posibilidad de trasplante es afectada parcialmente por el criterio de selección, algún riesgo de baja posibilidad de trasplante podría estar asociado con el THDV. Se requiere un análisis de intención de tratamiento de una base de datos nacional para elucidar esos riesgos en el THDV.

En conclusión, el THDV puede ser realizado de manera segura en los pacientes con CHC recidivado después de la resección hepática. En particular, pueden obtenerse resultados favorables a largo plazo, en los pacientes que concuerdan con el criterio de Kyoto.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

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