Actualización | 30 ENE 12

Fibrosis pulmonar idiopática

Enfermedad pulmonar crónica, progresiva, irreversible y letal, de causa desconocida.
Autor/a: Dres. Talmadage E King Jr, Annie Pardo, Moisés Selman Lancet 2011; 378: 1949–61

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la forma más común de las neumonías intersticiales idiopáticas, es una enfermedad pulmonar crónica, progresiva, irreversible y letal, de causa desconocida. Se produce en personas de mediana edad y adultos de edad avanzada (edad media de diagnóstico 66 años, se limita a los pulmones y se asocia con un patrón histopatológico o radiológico típico de neumonía intersticial usual (NIU).

La característica histopatológica principal de la NIU, mejor vista con poco aumento, es el aspecto heterogéneo. Se observan áreas de fibrosis subpleural y paraseptal y panal de abejas (espacios aéreos de fibrosis quística revestidos por epitelio bronquiolar a menudo llenos de mucina y, un número variable de células inflamatorias) que alternan con zonas de parénquima menos afectado o normal (heterogeneidad espacial). En el fondo de los depósitos de colágeno se hallan pequeñas áreas de fibrosis activa (focos de fibroblastos) que reflejan la heterogeneidad temporal del proceso patológico e indican las actividades actuales.

En general, la inflamación es leve y consiste en un infiltrado intersticial linfoplasmocitario desigual. Los signos de la tomografía computarizada (TC) de alta resolución representan el patrón de la NIU, caracterizado por opacidades reticulares a menudo asociadas con bronquiectasias de tracción, con poca o ninguna opacificación en vidrio esmerilado. Es común la presencia de lesiones subpleurales en panal de abejas, con espacios aéreos quísticos agrupados con paredes bien definidas (por lo general de 3-10 mm de diámetro). La presencia de estas lesiones es fundamental para hacer un diagnóstico definitivo.

Los pacientes con FPI generalmente solicitan atención médica porque sufren disnea de esfuerzo y tos crónicas y progresivas. La auscultación pulmonar halla con frecuencia estertores crepitantes inspiratorios bibasales; se constatan dedos en palillo de tambor. La historia natural de la FPI se caracteriza por ser un trastorno pulmonar estable o lentamente progresivo, patrón que siguen la mayoría de los pacientes. Sin embargo, los últimos hallazgos indican que la FPI es un grupo heterogéneo enfermedades y se están describiendo nuevos fenotipos clínicos con distintos patrones de supervivencia.

Los mecanismos patogénicos no están claros, pero cada vez hay más evidencia que indica que la enfermedad es el resultado de un comportamiento anormal de las células del epitelio alveolar que provoca la migración, la proliferación y la activación de las células del mesénquima, con la formación de focos de fibroblastos y miofibroblastos. Los miofibroblastos activados secretan cantidades exageradas de moléculas de la matriz extracelular con la destrucción posterior de la arquitectura pulmonar.

Epidemiología y factores de riesgo

La incidencia anual de la FPI está aumentando y se estima de 4,6 a 16,3 por 100.000 personas, con una prevalencia de 13 a 20 casos cada 100 000. La enfermedad predomina más en los hombres (1,5-1,7:1) y su frecuencia aumenta con la edad. Los factores de riesgo ambientales importantes son el tabaquismo y la exposición al polvo de metales y madera. La transmisión genética se produce en alrededor de 0,5-3,7% de los pacientes con FPI, aunque esta frecuencia puede ser mayor en las familias afectadas con un patrón de transmisión vertical autosómico dominante con reducción de la penetrancia. En general, los casos familiares de FPI se pierden. Todavía falta definir el efecto sobre la evolución clínica de la FPI de varias condiciones comórbidas - obesidad, diabetes mellitas, reflujo gastroesofágico, hipertensión pulmonar, apnea obstructiva del sueño, enfermedad arterial coronaria, y enfisema.

Diagnóstico

El diagnóstico de FPI a menudo requiere el enfoque multidisciplinario de neumólogos, radiólogos y anatomopatólogos especializados en el campo de las enfermedades pulmonares intersticiales. Un patrón indicativo de NIU en la TC de alta resolución o el tejido pulmonar obtenido por biopsia quirúrgica del pulmón es crucial para el diagnóstico final. Los diagnósticos diferenciales principales son, en primer lugar, la neumonía intersticial inespecífica fibrótica seguido por el de otras formas de neumonías intersticiales idiopáticas y enfermedades intersticiales pulmonares ocupacionales o ambientales, enfermedades sistémicas y fármacos.

Se recomienda la evaluación serológica de las enfermedades del tejido conjuntivo, incluso en ausencia de signos o síntomas de ellas. Todavía no se cuenta con biomarcadores fiables de muestras de sangre o del líquido del lavado broncoalveolar que podrían ser útiles para el diagnóstico diferencial o la predicción de los resultados.

Fenotipos clínicos y pronóstico

La FPI tiene un curso clínico heterogéneo, y los pacientes tienen una supervivencia media de 2,5-3,5 años a partir del diagnóstico. Se han definido fenotipos clínicos con distintos patrones de comorbilidades y supervivencia. El peor pronóstico se asocia con la edad (>70 años), el antecedente de tabaquismo, un índice de masa corporal bajo, el deterioro fisiológico grave, la gran extensión radiológica de la enfermedad y la hipertensión pulmonar.

Evolución estable o lentamente progresiva

Muchos pacientes con FPI tienen una evolución clínica relativamente lenta y por lo general consultan al médico meses o años después del comienzo de los síntomas (tos y disnea progresivas). En la presentación, los pacientes tienen disminución del volumen y la capacidad pulmonar, con hipoxemia en reposo que empeora con el ejercicio. En los grupos de placebo de los grandes ensayos clínicos, la tasa media anual de disminución de la capacidad vital forzada oscila entre 0,13 y 0,21L.

Evolución acelerada

Un subgrupo de pacientes, los fumadores de cigarrillos, en su mayoría hombres, tienen un curso rápidamente progresivo con una supervivencia más corta; esta variante es conocida como FPI acelerada. En estos casos, la señal de transcripción indica la regulación hacia arriba de varias vías funcionales, que en su mayoría operan en los dominios epiteliales y mesenquimales alveolares. La FPI acelerada se diferencia de la FPI típica de progresión lenta en el curso clínico y el perfil de transcripción, a pesar de que en el momento del diagnóstico tienen una función pulmonar y signos en la radiografía de tórax similares.

Exacerbación aguda

La exacerbación aguda de la FPI está definida por el deterioro rápido en ausencia de infección, insuficiencia cardiaca, embolia pulmonar u otra causa identificada. El diagnóstico se realiza mediante una combinación de signos clínicos (empeoramiento e la disnea a los pocos días o semanas), hallazgos fisiológicos (reducción severa de la PaO2 en la sangre arterial) y radiográficos (imágenes en vidrio esmerilado bilaterales y consolidación en superposición con un patrón típico de NIU en la TC de alta resolución). Se estima que las exacerbaciones agudas de la FPI se presentan en el 5-20% de los casos.

Los pacientes con esta exacerbación aguda evolucionan mal, con una mortalidad superior al 60% durante la internación hospitalaria, y entre los que sobreviven hay una mortalidad >90% a los 6 meses después del alta. Durante los periodos de exacerbación se ha detectado el virus Torque Teno en el 27% de los casos de FPI. Morfológicamente, se puede observar daño alveolar difuso superpuesto a las características típicas de la NIU. Los mecanismos patogénicos son desconocidos pero se ha informado la presencia de apoptosis epitelial durante los periodos de exacerbación aguda. Durante las exacerbaciones agudas podrían estar en juego esas células porque su número aumenta y vuelve a los niveles anteriores a la exacerbación cuando el paciente se recupera.

Fibrosis pulmonar y otros trastornos pulmonares

El diagnóstico de fibrosis pulmonar combinada con enfisema se basa en la TC de alta resolución que muestra lesiones enfisematosas en los lóbulos superiores y lesiones similares a las de la NIU en los lóbulos inferiores. Si la fibrosis pulmonar combinada con enfisema es una condición clínica distinta, un fenotipo clínico de FIP diferente en los fumadores, especialmente los grandes fumadores, o corresponde a dos enfermedades paralelas distintas, todavía no ha quedado establecido. Estos pacientes desarrollan hipertensión arterial pulmonar temprana y grave y tienen menor supervivencia comparados con los pacientes con FPI sin enfisema.

La fibrosis pulmonar combinada y la hipertensión pulmonar tienen un efecto pronóstico negativo en los pacientes con FPI y se asocia con baja capacidad de difusión del monóxido de carbono, menor distancia en la caminata de 6 minutos, desaturación durante el ejercicio y aumento del riesgo de muerte.

El carcinoma broncogénico es común en los pacientes con FPI (9,8-38%) pero el mecanismo se desconoce. Sin embargo, hay una asociación con el tabaquismo; la mayoría de los cánceres de pulmón en los pacientes con fibrosis pulmonar combinada y cáncer están en las zonas periféricas con fibrosis y anomalías epiteliales graves, lo que implica que el proceso fibrótico es el mismo que en la patogénesis del cáncer de pulmón.

Patogénesis

Desde la enfermedad inflamatoria hasta la enfermedad por alteración epitelial

La inflamación tiene un papel fundamental en la mayoría de las enfermedades intersticiales del pulmón y, si es crónica, evoluciona a la fibrosis. Sin embargo, con la redefinición de FPI como una enfermedad distinta caracterizada por un patrón típico de NIU, la reacción fibrótica progresiva de la FPI se asocia con un proceso activado por los fibroblastos dependientes del epitelio y una escasa respuesta al tratamiento con antiinflamatorios. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes, la desregulación de los mecanismos inmunes adaptativos y la inflamación posterior podrían representar un papel en el comienzo o la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, la fibrosis pulmonar epitelial podría tener al menos dos rutas celulares diferentes - la vía inflamatoria y la vía epitelial, las que podrían dar lugar a la  fibrosis pulmonar.

Lesiones epiteliales y activación: interacciones genéticas y ambientales

Varios factores ambientales pueden contribuir a las lesiones epiteliales y la apoptosis, como el tabaquismo y la microaspiración crónica silenciosa. Por otra parte, la infección viral crónica, principalmente por el virus herpes, podría contribuir a la patogénesis de la FPI.

No hay factores genéticos asociados consistentemente con la FPI esporádica. En algunos casos familiares de fibrosis pulmonar que tienen mutaciones en la proteína surfactante C aparecen alteraciones en la respuesta de la proteína no plegada, una proteína hidrofóbica expresada exclusivamente por células alveolares epiteliales activadas tipo II (CEA II), activadas en forma aberrante. El cambio de sentido o las mutaciones en la deleción corta de esta proteína provocan la producción de proteínas mal plegadas, que, al acumularse o agruparse en complejos pueden causar la lesión de las células epiteliales. Un polimorfismo común en la región promotora del gen de la mucina 5B (MUC5B) se asocia con la neumonía intersticial familiar y la FP esporádica.

El estudio del genoma de 6 familias con FPI familiar mostró un haplotipo compartido en el cromosoma 4q31, que fue significativamente más frecuente en los pacientes que en los controles de la población. Este haplotipo albergaba ELMOD2, un gen expresado en el pulmón, pero cuya expresión es significativamente menor en el pulmón de la FPI, comparado con la de los pulmones sanos. El ELMOD2 es esencial para los procesos celulares y podría tener un efecto antiviral en las CEA. También se han identificado mutaciones de la telomerasa.

A pesar de la lesión epitelial y la apoptosis, hay un aumento del número de neumocitos tipo II hiperplásicos e hipertróficos, una característica notable de los pulmones afectados por la FPI. Por otra parte, se observan células epiteliales grandes y alargadas o atenuados. También se ha informado la presencia de  epitelio tipo bronquiolar y de metaplasia escamosa revistiendo las lesiones en panal de abejas. Las células epiteliales son muy activas, lo que lleva a la desregulación del proceso de reparación que parece estar perpetuamente activado, incluso en ausencia del estímulo primario.

Nuevas pruebas indican que la desregulación de algunas vías embriológicas podría explicar el comportamiento anormal del CEA y tal vez de los fibroblastos. Los Ligandos Wnt forman una gran familia que secreta glucoproteínas esenciales para los procesos morfogenéticos. Los resultados de varios estudios indican que el epitelio alveolar y los fibroblastos expresan en exceso a miembros de la vía Wnt/Wg en los pulmones de la FPI. Por otra parte, hay una gran acumulación nuclear de catenina β en las CEA y los fibroblastos, lo que sugiere que en ambos tipos celulares la vía Wnt-β-catenina está activada.

El gen homólogo de la fosfatasa y la tensina (PTEN) es crucial para el desarrollo. En los adultos, participa en la regulación de los procesos fisiológicos tales como la polaridad, la proliferación, y la apoptosis de las células. En los pacientes con FPI, la expresión de PTEN está regulada hacia abajo en los miofibroblastos dentro de los focos fibroblástcios, lo que podría explicar su supuesta resistencia a la apoptosis. La interacción de la integrina ß1-colágeno en los fibroblastos normales activa al PTEN, que es también un regulador negativo del crecimiento, mientras que el mecanismo de retroalimentación negativo es defectuoso en los fibroblastos de la FPI.

El gen sonic hedgehog (Shh) es un morfogen esencial para la definición de los patrones durante la embriogénesis. Este ligando del desarrollo permite que las células evadan la apoptosis y la detención del ciclo celular, favoreciendo la proliferación. En los pulmones afectados por la FPI hay una fuerte expresión de Shh, principalmente en las células epiteliales que recubren los quistes de la lesión en panal de abejas.

 Las proteínas morfogenéticas óseas pertenecen a la superfamilia del factor de transformación del crecimiento β (TGF β) y tienen un papel esencial en el estado embrionario y el desarrollo posnatal. En los adultos, la reactivación de la expresión de los antagonistas de la proteína morfogenética ósea puede contribuir a la progresión de algunas enfermedades crónicas degenerativas.

Se ha informado que en los fibroblastos de los pulmones de la FPI existe un aumento de la expresión de gremlina, un fuente antagonista de una proteína morfogenética ósea. El aumento de las concentraciones de gremlina podría atenuar la fosforilación mediada por la señalización de la proteína morfogenética ósea en los pulmones, dando lugar a la transición epitelio-mesénquima inducida por el TGFβ1 y a la disminución de la apoptosis de los miofibroblastos.

Efectos profibróticos de las CEA en forma aberrante en el microambiente pulmonar

Un proceso patológico importante en la FPI es la activación de la cascada de la coagulación, que tiene varios efectos profibróticos. En la FPI, el complejo de factores tisulares-factor VIIa-Factor X se forma en el epitelio alveolar, permitiendo la activación del factor X que a su vez estimula los fibroblastos en las regiones fibróticas subyacentes. La matriz provisional, formada por fibrina y fibronectina, podría estimular la transición epitelio-mesénquima, incluso en ausencia de TGFβ1. Por otra parte, la trombina y el factor X activados inducen la diferenciación de los fibroblastos pulmonares a miofibroblastos a través de la vía del receptor 1 activado por la proteasa. Estos hallazgos proporcionan pruebas convincentes de que en la FPI se activa la señalización procoagulante y que la función de la fibrinólisis alveolar deficiente, causada principalmente por las células  epiteliales, representa un papel importante en la respuesta fibrótica del pulmón.

En los tejidos dañados, los fibroblastos se activan y diferencian en miofibroblastos, los cuales son células contráctiles especializadas con mayor potencial profibrótico que los fibroblastos. En los focos fibroblásticos, estas células provocan el depósito exagerado de matriz extracelular, que es el sello distintivo del proceso de cicatrización que conduce a la destrucción de la arquitectura pulmonar. Se desconoce el origen de los fibroblastos y los miofibroblastos y las razones por las cuales en la FPI se organizan en focos morfológicamente distintos.

Hay muchas pruebas de que las CEA son la fuente principal de los mediadores que funcionan como factores quimiotácticos o mitógenos de las células del mesénquima, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor de necrosis tumoral α (TGF α) y la endotelina 1. Estos factores probablemente contribuyen sobre todo a la migración, la proliferación y la diferenciación de las células del mesénquima.

Hay un influjo de circulación de fibrocitos en los pulmones de la FPI, los que constituyen una subpoblación particular de leucocitos caracterizados porque expresan marcadores de células hematopoyéticas (CD45, CD34) y mesenquimales (colágeno I, fibronectina). La mayoría de los fibrocitos circulantes expresan el receptor de quimiocinas CXCR4, lo que sugiere que el eje CXCR4-CXCL12 es crucial para el traslado en los pulmones de la FPI. Las CEA de estos pacientes expresan gran cantidad de CXCL12, lo que probablemente constituye el gradiente quimiotáctico necesario para el tráfico de fibrocitos positivos para CXCR4.

El epitelio podría contribuir directamente a la expansión de la población de fibroblastos y miofibroblastos a través de la transición epitelio-mesénquima. En este proceso, las  células epiteliales adquieren propiedades mesenquimáticas por las cuales aumentan su capacidad para moverse y sintetizar matriz intersticial. En la FPI, las células mesenquimáticas locales, los fibrocitos circulantes y la transición epitelio-mesénquima participan en la expansión de los fibroblastos y los miofibroblastos. Sin embargo, no se sabe en qué medida participa cada uno en el inicio o la perpetuación de la enfermedad.

 

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