Procalcitonina y otros biomarcadores | 29 NOV 11

Biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico de la sepsis en enfermos críticos

Revisión de los posibles usos de la procalcitonina en la unidad de terapia intensiva y de otros biomarcadores.
Fuente: Department of Infection & Tropical Medicine, Castle Hill Hospital, Hull; East Yorkshire Hospitals NHS Trust, Cottingham, East Yorkshire, UK; 2Hull York Medical School, Hull, UK Savitri Kibe, Kate Adams, Gavin Barlow1*. Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in critical care

Introducción

Las infecciones bacterianas y la sepsis son problemas comunes en los pacientes en estado crítico, tanto como causa de ingreso en la unidad de terapia intensiva (UTI) como asociadas a las infecciones nosocomiales después del ingreso. En la actualidad, es ampliamente aceptado que el inicio precoz del tratamiento antibiótico efectivo disminuye la morbilidad y la mortalidad en esta cohorte de pacientes. Balanceado contra esto, existe la necesidad de administrar antibióticos para combatir la creciente tasa de resistencia a los antibióticos.

Teniendo en cuenta que una alta proporción de pacientes en estado crítico tiene el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), la capacidad de distinguir con precisión este síndrome de la sepsis (definida como el SRIS resultante de una infección bacteriana) se ha convertido en uno de los santos griales de la medicina.

Por lo tanto, no es de sorprender que haya habido un interés considerable en los biomarcadores para lograr este objetivo. Los biomarcadores de sepsis propuestos son la procalcitonina (PCT), las diferentes interleucinas (IL), el recuento de eosinófilos, la adrenomedulina (ADM) y la pro-ADM, el péptido natriurético auricular (ANP) y el pro-ANP, la provasopresina (Copeptina), el interferón- (IFN-), los receptores de activación expresados por las células mieloides (TREM-1) y, la resistina. De estos y otros, la PCT ha sido la más estudiada y, en algunos países, ahora se incluye en la práctica clínica habitual y las recomendaciones de las guías.

Para ser clínicamente útil, un biomarcador de sepsis debe proporcionar información adicional a la ya disponible por la historia, el examen físico y las investigaciones como la proteína C reactiva (PCR) y el recuento de leucocitos. Tiene que ser capaz de diferenciar con precisión la infección bacteriana de las causas de SRIS no infecciosas y virales, y estar disponible de manera oportuna y rentable.

Su utilidad es potencialmente mayor si puede indicar la gravedad de la infección y es capaz de actuar como una guía para la efectividad terapéutica. La PCT ha sido estudiada en pacientes de UTI como prueba diagnóstica y pronóstica, y por su capacidad para ayudar a la administración de antibióticos en forma segura y acortar la duración de dicho tratamiento. Sin embargo, mucha de la evidencia ha surgido de la observación, aunque hay algunos ensayos aleatorizados en ejecución.

Los conceptos de este artículo no se aplican a los niños, embarazadas o lactantes, inmunodeprimidos, pacientes con cáncer en fase terminal o, a aquellos pacientes con decisión de "no resucitar". Los estudios que se analizan a continuación excluyen estos pacientes. Por otra parte, el artículo tampoco se aplica a pacientes con diagnósticos para los cuales es bien aceptada la práctica de dar cursos prolongados de antibióticos, aunque la PCT y/o otros biomarcadores pueden ser útiles en el futuro para algunos de esos casos.


¿Qué es la procalcitonina?

La PCT es un precursor de la hormona calcitonina y es sintetizada en forma fisiológica por las células C tiroideas. En condiciones fisiológicas normales, los niveles séricos de PCT son bajos (0,1 ng/ml). Sin embargo, en la infección bacteriana, la PCT se sintetiza en varios tejidos neuroendocrinos extratiroideos.

La secreción sistémica de la PCT es un componente de la respuesta inflamatoria que parece ser relativamente específico para las infecciones bacterianas sistémicas, las que parecen causar la mayor alza en la PCT. Su elevación en las infecciones virales y bacterianos intracelulares localizadas es menor o insignificante (por ej., infecciones por Mycoplasma pneumoniae).

No hay evidencia de que las bacteriemias por bacterias Gram-negativas causen mayor elevación de la PCT que las bacteriemias por bacterias Gram-positivas. Es importante destacar que los niveles de PCT en respuesta a la sepsis no son afectados significativamente por el uso de esteroides, aunque por lo menos un estudio mostró niveles elevados de PCT a las 24 horas en voluntarios que recibieron ibuprofeno en el momento de la provocación con endotoxina.

Para ser un biomarcador útil para el diagnóstico de sepsis bacteriana, la sustancia a medir debe elevarse por encima de los niveles normales, al principio del proceso infeccioso. En las infecciones bacterianas, los niveles séricos de PCT comienzan a elevarse a las 4 h después de la aparición de una infección sistémica, con un pico entre las 8 y las 24 horas.

En contraste, la PCR se eleva lentamente con un pico a las 36 horas después de la provocación con endotoxina. La PCT también puede estar elevada en los pacientes con insuficiencia renal en ausencia de infección. En los pacientes quirúrgicos la situación es menos clara, ya que la PCT puede aumentar después de un trauma o una cirugía (especialmente la cirugía abdominal) y en la pancreatitis.

Sin embargo, algunos han encontrado que la PCT solo aumenta transitoriamente unas 12-24 horas después de la cirugía. Una vez más, esto es diferente a la PCR y el recuento de leucocitos, los que pueden permanecer elevados durante varios días después de la cirugía, en ausencia de infección. La PCT tiene una vida media de 24 horas, por lo que la muestra puede ser recogida y enviada al laboratorio como los demás análisis bioquímicos de rutina.

La PCT como biomarcador diagnóstico de la septicemia bacteriana

Los resultados de los estudios para establecer la capacidad diagnóstica de la PCT en la sepsis en pacientes críticos son contradictorios, lo que hace difícil llegar a conclusiones firmes. Dos metaanálisis realizados en los últimos 5 años han intentado aclarar la situación. Curiosamente, los estudios más amplios incluidos en estas revisiones tendían a encontrar estimaciones más bajas de la sensibilidad y la especificidad de la PCT que los estudios más pequeños.

Uzzan et al., autores de uno de estos metaanálisis concluyeron que la "PCT representa un buen biomarcador diagnóstico de sepsis, sepsis grave y shock séptico" y que "debe incluirse en las guías para el diagnóstico de sepsis y la práctica clínica en UTI". Los autores del otro metaanálisis, Tang et al.,  fueron más mesurados, concluyendo que el rendimiento diagnóstico de la PCT fue bajo y que no es capaz de diferenciar la sepsis de las causas no infecciosas del SRIS en pacientes adultos en estado crítico.

Sobre la base de estos y otros estudios, la PCT parece ser mejor que la PCR en el diagnóstico de sepsis, pero dado que la esta última es ampliamente considerada como un marcador relativamente inespecífico por los médicos con experiencia, la diferencia de rendimiento entre los dos no es lo suficientemente marcada como para que los médicos se basan en la PCT como una única herramienta de diagnóstico en la atención inicial de los pacientes críticamente enfermos.

El criterio clínico seguirá siendo el pilar del diagnóstico clínico para la toma de decisiones. Como reflejo de esto, recientemente, el American Collage of Critical Care Medicine y la Infectious Desease Society of America han recomendado que los niveles séricos PCT pueden ser utilizados como "una herramienta complementaria para el diagnóstico diferencial de la infección como causa de fiebre o presentación de la sepsis” (prueba clasificada como de nivel 2: "razonablemente justificada por la evidencia científica disponible y fuertemente apoyado por la opinión de expertos de atención crítica"), en pacientes adultos en estado crítico con un cuadro febril nuevo.

Dado que la PCT puede estar elevada en ciertas condiciones no infecciosas, es probable que sea mejor para descartar que para confirmar una infección bacteriana sistémica. Sin embargo, pueden haber resultados negativos falsos si las muestras se toman demasiado pronto en el curso de la infección y son pocos los médicos que pueden convencerse de no prescribir antibióticos sobre la base de un único valor bajo del PCT realizado poco después de la admisión al hospital en un paciente críticamente enfermo sin diagnóstico claro; a las 6-12 horas la prueba debe repetirse.

Sin embargo, si todos los cultivos microbiológicos son negativos y no se ha hallado una clara fuente de infección durante 24 horas, una repetición de PCT baja, junto con el criterio clínico, proporciona un fuerte argumento para suspender el tratamiento antimicrobiano y buscar un diagnóstico alternativo. Es probable que en el Reino Unido este enfoque evite ≥3-4 de tratamiento con antibióticos de amplio espectro por paciente. No obstante, en la actualidad, el análisis de la PCT es más caro que el de la PCR y aunque este enfoque es atractivo, aún no ha sido sometido a un análisis de rentabilidad confiable.

Uso de la PCT para el diagnóstico de las infecciones relacionadas con la atención de la salud en pacientes en estado crítico

La PCT es potencialmente útil para el diagnóstico en pacientes en estado crítico que se deterioran durante su ingreso al hospital, cuando uno de los diagnósticos diferenciales como causa del deterioro es la infección bacteriana intercurrente. La neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM) es uno de los problemas más comunes, siendo su diagnóstico particularmente difícil porque los signos clínicos suelen ser inespecíficos y no hay una prueba diagnóstica como patrón de oro.

Por otra parte, en el Reino Unido, las pruebas microbiológicas, a menudo en aspirados endotraqueales, pueden ser difíciles de interpretar debido a la colonización microbiana de la las vías respiratorias. Esta incertidumbre puede llevar a la demora en el diagnóstico y el tratamiento de la NAVM, con peores resultados clínicos, pero también es ampliamente reconocido que la NAVM está sobrediagnosticada y, aun cuando se puede hacer un diagnóstico, con frecuencia los pacientes son tratados durante demasiado tiempo. Una prueba diagnóstica que indica con cierto grado de certeza la presencia temprana de una infección bacteriana del tracto respiratorio en los pacientes ventilados representa un importante avance clínico.

La mayoría de los estudios realizados en esta área han sido pequeños y de observación pero los resultados de dos estudios publicados recientemente proporcionan información útil. El primero, de Charles et al., observó pacientes consecutivos con sospecha de NAVM o bacteriemia confirmada. Se incluyeron 70 con NAVM "probada", 10 con bacteriemia y 23 controles con sospecha de NAVM  pero “no probada”. Se compararon los resultados de la PCT en los tres grupos de pacientes en el primer día de la fiebre (día 0), y se registró la diferencia entre los niveles de PCT en 1, 2 o 3 días antes del día 0. En el día 0, los niveles de PCT fueron significativamente mayores en los casos de infección demostrada que en aquellos sin infección demostrada (5,5 vs. 0,7 ng/ml).

La diferencia absoluta entre el resultado del día 0 y el de cualquiera de los días anteriores también fue significativamente diferente entre los casos y controles (5.8 vs. 20,5 para el día 0 y 1). La sensibilidad y especificidad de la capacidad de la PCT para el diagnóstico de NAVM en el día 0 fueron 65,2% y 83%, respectivamente. Luyt et al. también midieron la PCT antes y el día 1 en 73 pacientes con sospecha de NAVM y en cambio encontraron que la PCT en el día 1 tuvo un desempeño menos notable, con una sensibilidad y una especificidad del 72% y 24%, respectivamente. Un aumento de la PCT (en comparación con el nivel previo) tuvo una sensibilidad del 41%, una especificidad del 85%, un valor predictivo positivo del 68% y un valor predictivo negativo del 65%.

La medición secuencial de la PCT en la identificación de las infecciones asociadas a la atención de la salud es, sin duda, atractiva y existe alguna evidencia de que la PCT medida 2-3 veces por semana y en el día que se sospecha la infección por primera vez podría ser suficiente y clínicamente útil. Utilizada de esta manera, también puede reducir la prescripción de antibióticos innecesarios en los pacientes que se deterioran por razones no infecciosas, pero también suma costos a la internación en UTI.

La rentabilidad de este enfoque necesita ser evaluada, comparándola también con las estrategias que tienen como objetivo prevenir en primer lugar las infecciones nosocomiales. Los resultados del Procalcitonine and Survival Study (PASS), un ensayo aleatorizado de una estrategia de tratamiento guiado por la PCT en 1.200 pacientes en estado crítico pueden proporcionar importantes puntos de vista y por lo tanto se espera con entusiasmo su finalización.

Procalcitonina como biomarcador pronóstico

Se ha observado que los niveles séricos de PCT aumentan con la gravedad de la sepsis y la disfunción orgánica. El trabajo de Giamarellos-Bourboulis et al. ha despertado interés en el uso de PCT como indicador pronóstico en los pacientes en estado crítico y fue seguido por una serie de estudios. Uno de los más importantes fue realizado por Jensen et al. quienes observaron prospectivamente los resultados de la medición diaria de la PTC en 472 de UTI y los correlacionaron con la mortalidad por todas las causas a los 90 días del período de estudio. Encontraron que tanto el nivel máximo de PCT como el aumento de la PCT >1.0 ng/mL después de la primera lectura fueron predictores independientes de la mortalidad a los 90 días. El riesgo relativo de mortalidad aumentó por cada día que el valor de la PCT siguió creciendo después de la primera lectura >1,0 ng/mL.

En contraste, los niveles de PCR y del recuento de leucocitos no fueron factores predictivos de mortalidad. En un pequeño estudio de Pettila et al. (N = 61) hubo una diferencia significativa de los valores de PCT entre los sobrevivientes y los no sobrevivientes en los días 1 y 2 después de la admisión en UTI. Sin embargo, hubo diferencias con significación estadística similar de los niveles de IL-6 y los puntajes del Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II y SOFA; solo el APACHE II y el sexo masculino fueron encontrados  predictores independientes de mortalidad en el análisis multivariado.

En el estudio de Ruiz-Álvarez et al. (n = 103) mencionado anteriormente, la PCT no predijo la mortalidad, aunque sí lo hicieron la PCR, SOFA, la edad y el sexo. La evidencia para el uso de la PCT para predecir la mortalidad en los pacientes después de la cirugía es más complicada de interpretar, entre otras razones porque los estudios han usado muy diferentes puntos de corte. Schneider et al. encontraron un óptimo punto de corte de 1,44 ng/mL en su estudio de 220 pacientes seleccionados después de la cirugía que requirieron cuidados intensivos postoperatorios.

Usando este punto de corte para la PCT sérica medida el día después de la cirugía, el área bajo la curva de mortalidad y morbilidad combinadas fue de 0,75 y para el APACHE II fue de 0,69. Por el contrario en un estudio de pacientes con bypass coronario, Fritz et al. encontraron un punto de corte para la predicción de la mortalidad a los 2,5 ng/mL, mientras que Rau et al. encontraron un punto de corte de 16 ng/mL en los pacientes que habían sido sometidos a la cirugía de la peritonitis. El requisito de utilizar diferentes puntos de corte para los subgrupos de pacientes quirúrgicos sin duda complica la toma de decisiones clínicas y reduce la utilidad clínica de la PCT para la evaluación del pronóstico en cuidados intensivos.

 

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