Efectividad de la vacuna contra el rotavirus en la prevención de diarreas graves

El rotavirus es la causa más común de gastroenteritis aguda (GEA) grave en niños de todo el mundo. Antes de la introducción de la vacuna contra el rotavirus en Estados Unidos, casi todos los niños se infectaban por el rotavirus en los primeros 5 años de vida, dando lugar a unas 55000 a 70000 hospitalizaciones, 205000 a 272000 visitas al servicio de urgencias (SU), y  410000 visitas al médico con un costo de 1 billón de dólares en gastos médicos y sociales cada año.  Desde febrero de 2006, una vacuna pentavalente recombinante humana-bovina de 3 dosis contra el rotavirus (RV5) (RotaTeq, Merck & Co Inc, Whitehouse Station, NJ) ha sido recomendada para uso rutinario en niños en los EE.UU. 

En el ensayo sobre eficacia que llevó a su licencia,  se encontró que RV5  tenía una eficacia del 74% contra la GEA por rotavirus G1-G4 de cualquier grado de gravedad y una eficacia del 98% contra la GEA  grave por rotavirus G1-G4 durante la primera temporada completa de rotavirus.  Además, RV5 redujo las visitas a consultorios y hospitales por GEA por rotavirus G1-G4 en un 86% y tuvo una eficacia del 94,5% en la disminución de las hospitalizaciones o visitas a SU atribuibles a  infección por cepas de rotavirus G1-G4. 

A pesar de la alta eficacia demostrada de la RV5 contra la GEA por rotavirus en los ensayos clínicos, hay una continua necesidad de evaluar la efectividad de RV5 administrada como parte de la atención clínica de rutina. Varios factores, incluyendo la entrega y almacenamiento de vacunas, la edad en la que la reciben, el intervalo entre las dosis, los genotipos de rotavirus naturales circulantes, y la inclusión de niños que puedan responder de manera diferente a la vacuna, podría reducir la efectividad de la vacuna (EV) RV5 cuando se administra en la población.

Desde enero de 2006, los Centros para el Control y  Prevención de Enfermedades (CDC) han financiado la Red de  Vigilancia de Nuevas Vacunas (RVNV) para llevar a cabo la vigilancia activa, con base poblacional, para GEA en 3 condados de EE.UU.  Dentro de este marco de vigilancia, los autores examinaron la efectividad de RV5 en la disminución de las hospitalizaciones y visitas a urgencias durante  las primeras 3 temporadas de rotavirus  luego de la implementación de la vacuna.

Métodos

Diseño general del estudio
La vigilancia activa de GEA e infecciones respiratorias agudas (IRAs), prospectiva y basada en la población de pacientes hospitalizados y  de los servicios de uregncias proporcionó sujetos para un estudio de casos y controles pareado para medir la efectividad de RV5.

Métodos de vigilancia

Vigilancia de GEA
 La RVNV realizó una vigilancia activa, prospectiva y de base poblacional de las hospitalizaciones y visitas a SU para realizar tratamiento por GEA en niños menores de 4 años durante tres temporadas de rotavirus: del 1 de diciembre de 2006 al  30 de junio de 2007 (2007); del 1 de diciembre de 2007 al 30 de junio de 2008 (2008); y del 1 de diciembre de 2008 al 30 de junio de 2009 (2009). Los centros de vigilancia incluyeron el Centro Médico de la  Universidad de Rochester, el Centro Médico Infantil de Cincinnati y al Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt. Cada centro de vigilancia atendió a  más del 95% de los niños hospitalizados en sus respectivos condados. Estos sitios de vigilancia serán mencionados en lo sucesivo como Rochester, Cincinnati, y Nashville. Las aprobaciones de la junta de revisión institucional  se obtuvieron de los CDC y de cada sitio de estudio.

Los detalles de la vigilancia de GEA por la RVNV han sido previamente descriptos. En resumen, los niños fueron enrolados si tenían de 15 días a 47 meses, tenían GEA  de 10 días o menos de duración, eran residentes del condado, y tenían consentimiento informado prestado por un padre o tutor. Los niños no eran elegibles si tenían diarrea atribuida a causas no infecciosas, tenían alguna inmunodeficiencia conocida, habían sido previamente inscriptos por el mismo episodio de GEA, si fueron derivados desde otro hospital, o no hablaban inglés. Los niños inscriptos en el SU que fueron posteriormente admitidos se clasificaron como hospitalizados. La vigilancia de los niños hospitalizados se realizó 5 días a la semana. En el SU, se llevó a cabo un muestreo sistemático de 2 a 4 días a la semana con una duración de 10 a 12 horas para garantizar toma de muestras en diferentes días de la semana. Se recolectó información demográfica (edad, sexo, tipo de seguro de salud) y clínica (episodios de vómitos y diarrea). Se obtuvieron muestras de volumen de las heces dentro de los 14 días de la consulta del niño con síntomas de GEA (95% fueron recogidas dentro de los 7 días).  Se utilizó catorce días porque era la misma duración aceptada para la recolección de muestras en el estudio de eficacia de RV5. Las muestras fueron testeadas en cada sitio mediante el uso de Rotaclone, un enzimoinmunoensayo comercial (Meridian Bioscience, Inc., Cincinnati, OH). Las muestras positivas para Rotavirus  fueron enviadas a los CDC para determinar el genotipo por reacción en cadena de la polimerasa reversa (PCR) y lsecuenciación de nucleótidos.

Vigilancia de IRA
Durante el mismo período de tiempo, la RVNV realizó una vigilancia activa y basada en  población de IRA.  Los niños elegibles para la inscripción fueron menores de 5 años, con síntomas de IRA, y que eran residentes de los mismos condados del estudio. Los niños fueron excluidos si tenían fiebre y neutropenia asociada a quimioterapia, habían sido hospitalizados en los últimos cuatro días, habían sido trasladados desde otro hospital de vigilancia, si nunca fueron dados de alta del hospital, o habían tenido síntomas por más de 14 días.

Verificación de la vacunación
Los padres proporcionaron los nombres de todos los profesionales de la salud que vacunaron a sus hijos y se solicitó  la documentación del registro de todas las vacunas. Cuando los registros del proveedor no estaban disponibles, se obtuvo información a partir de los registros estatales. Se extrajeron las fechas y los tipos de vacuna contra el rotavirus.

Métodos de evaluación de eficacia de la vacuna (EV) del Rotavirus

Diseño del estudio de EV
Se utilizó un diseño de casos y controles pareados para evaluar la efectividad de RV5 en la prevención de hospitalizaciones y visitas a SU asociadas a rotavirus. La exposición a la vacuna entre los casos se comparó con la exposición a la vacuna entre los controles. Los casos se definieron como los niños que  nacieron a partir del 1 de abril de 2006 (elegibles para la recepción de la vacuna), que se inscribieron en la vigilancia de la RVNV, y tuvieron GEA por rotavirus confirmado por laboratorio. Se seleccionaron dos grupos control del programa de vigilancia de la RVNV y también se incluyeron los niños nacidos a partir del 1 de abril de 2006. El primer grupo control incluyó a los niños que fueron hospitalizados o atendidos en el SU con GEA y que tenían muestras negativas para rotavirus.

El segundo grupo control incluyó a los niños hospitalizados o vistos en el SU por IRA. Los niños inscritos en la vigilancia tanto de  IRA como de GEA se excluyeron como controles IRA.  Los casos fueron pareados a un número variable de controles (1-5 por caso) de acuerdo con la fecha de nacimiento (±30 días) y la fecha de inicio de los síntomas (±30días). Los casos y controles tenían que tener por lo menos 52 días de vida para ser incluidos en el estudio y fueron excluidos si faltaba información sobre todas las vacunas (4 casos y 26 GEA, y 66 controles IRA). Los niños que habían recibido la vacuna monovalente contra el rotavirus (RV1) sola (Rotarix, GlaxoSmith-Kline Biologicals, Rixensart, Bélgica) (un caso, 6 GEA, y 21 controles IRA) o en combinación con RV5 (0 casos, 2 GEA, y 6 controles IRA) fueron excluidos. En Cincinnati, el 0,7% de los niños enrolados con GEA y el 9,6%  de los enrolados en la vigilancia de IRA fueron excluidos debido a  desviaciones del protocolo.

Métodos estadísticos de EV
La EV se calculó para 1, 2, ó 3 dosis de RV5 contra las hospitalizaciones asociadas al rotavirus y las visitas a los SU causadas por cualquier genotipo de rotavirus. Se utilizó la siguiente fórmula: EV= (1- Odds ratio) x 100, donde el odds ratio es una comparación de las tasas de vacunación entre los casos y controles. Se realizaron subanálisis para evaluar la EV durante el primer y segundo año de vida, según las hospitalizaciones o  visitas al SU por separado, y de acuerdo a genotipos individuales y combinados.

Se definió cada dosis de RV5 cómo válida si se habían aplicado 14 días antes  o más de la aparición de los síntomas en los casos y 14 días antes o más de la fecha de  inscripción en los controles; se utilizó 14 días o más para proporcionar suficiente tiempo para una respuesta inmune.  El odds ratio y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se calcularon mediante el uso de regresión logística. Las posibles covariables incluyeron: tipo de seguro (privado versus pública o sin seguro); lugar del estudio (Rochester, Cincinnati o Nashville), y lugar conde fue atendido (hospitalización versus SU).  Las covariables con un valor de P > 0,20 en el análisis bivariado fueron excluidas.

Las covariables con un valor de P ≤ 0.20 se introdujeron en una modelo multivariado, y fueron sujetas a una eliminación retrógrada. En el análisis de los controles con GEA negativos para rotavirus, el valor de P para el tipo de seguro fue ≤ 0,20 en el análisis bivariado, sin embargo, fue eliminado durante la eliminación retrógrada del análisis. En el grupo control de IRA, fueron significativos en el análisis bivariado el tipo de seguro, la región geográfica, y el lugar de la atención. Después de la eliminación retrógrada, la región geográfica fue removida y el tipo de seguro y el lugar de atención se mantuvieron como covariables.  Todas las pruebas fueron a dos caras con un nivel de significación de 0,05.

Resultados

Vigilancia de GEA
Durante las 3 temporadas, 1660 niños reunieron los requisitos para la inscripción en la vigilancia de GEA. Luego de la aplicación de los criterios de inclusión de edad ≥ 52 días y exclusión de los niños que habían recibido RV1, quedaron 1.174 (70,7%). De éstos, 833 (71,0%) presentaron una muestra de heces para analizar. Las razones para no incluirse fueron: no aceptación  (9,6%), padres con idioma distinto al inglés (5,5%), padres no disponibles (2%), y otros motivos (1,8%).

Casos positivos de rotavirus
En total, hubo 184 casos de GEA por rotavirus con una edad media de 13 meses. De estos niños, 51% eran varones, 43% eran de raza blanca; 41% fueron hospitalizados, y  59% fueron atendidos en el SU. La distribución de los casos varió de acuerdo con el año, con un 31% en el año 2007, el 10% en 2008, y el 59% en 2009.  Dentro del período de estudio, el 34% de los casos fueron de Rochester, el 44% de Cincinnati, y el 22% de Nashville. En general,  el 18% de los casos había recibido al menos una dosis de RV5. La cobertura de la vacuna (con al menos 1 dosis de vacuna) se incrementó durante el período de estudio del 11% en 2007 al 22% en 2009.

De los 57 casos de rotavirus de 2007, el 35% fueron P [8] G1, el 32% fueron P [8] G12 (todos de Rochester), y el 14% P [4] G2. En 2008, Rochester no tuvo casos de rotavirus, y los 18 casos de los otros dos sitios fueron todos P [8] G1. En 2009, el 45% fueron P [8] G3, el 25% fueron P [8] G9, y el 15% fueron P [4] G2. En general, el 99% de los rotavirus aislados compartían genotipos que se incluyen en la vacuna RV5 (G1-G4 y P [8]), y el 68% fueron G1-G4.