Mecanismos de la enfermedad | 15 AGO 11

Coagulopatía de la enfermedad hepática crónica

Los autores analizan la evidencia existente sobre el equilibrio en el sistema hemostático (coagulación, plaquetas y fibrinólisis) en la enfermedad hepática crónica.
Autor/a: Dres. Armando Tripodi, Pier Mannuccio Mannucci N Engl J Med 2011;365:147-56.

La enfermedad hepática crónica, especialmente en la etapa final, se caracteriza por hemorragia clínica y disminución de los niveles de la mayoría de los factores procoagulantes, con la notable excepción del factor VIII y del factor de von Willebrand, los cuales están elevados. Sin embargo, la disminución de los niveles de procoagulantes va acompañada por la disminución de los niveles de anticoagulantes naturales como la antitrombina y la proteína C. En condiciones fisiológicas, el sistema de la coagulación está equilibrado por estos dos operadores opuestos, pero el significado del mecanismo de la disminución paralela de ambos, procoagulantes y anticoagulantes, en pacientes con enfermedad hepática crónica, ha sido ignorado durante muchos años. Como consecuencia, la enfermedad hepática crónica se considera aún el compendio de los trastornos hemorrágicos adquiridos y aparece como tal en la mayoría de los libros de texto de hematología. Las pruebas básicas de coagulación en el laboratorio (por ejemplo, la medición del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada) se han utilizado para evaluar el riesgo de sangrado.

Sin embargo, sus resultados se correlacionan poco con el inicio y la duración del sangrado después de la biopsia de hígado u otros procedimientos potencialmente hemorrágicos. Los resultados de las pruebas también se correlacionan mal con la aparición de la hemorragia gastrointestinal, el prototipo de los eventos hemorrágicos en pacientes con enfermedad hepática en fase terminal. De la historia natural del trasplante de hígado se puede extraer evidencia adicional que contradice la relevancia clínica de los defectos de la coagulación, tal como se detectó mediante pruebas de laboratorio convencionales para determinar la tendencia a la hemorragia en estos pacientes. En el pasado, antes de la operación de trasplante y durante el período perioperatorio, este procedimiento de cirugía mayor requería transfusiones masivas de plasma y otros productos de la sangre destinados a corregir las marcadas anormalidades de las pruebas de hemostasia (evaluaciones de la coagulación, plaquetas y fibrinólisis) observadas tanto en el preoperatorio como en el perioperatorio. La necesidad de transfusiones, sin embargo, ha disminuido considerablemente con el tiempo - pero no debido a ningún cambio sustancial en la medicación, sino más bien al perfeccionamiento de los procedimientos quirúrgicos. Finalmente, y lo más importante, los ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con enfermedad hepática crónica han demostrado que poderosos agentes procoagulantes, como el factor VII activado recombinante, no controlan el sangrado de la parte superior del tracto gastrointestinal, o el sangrado durante el trasplante hepático, a pesar de que el tiempo de protrombina postransfusión esté considerablemente acortado.

Sistema hemostático en la hepatopatía crónica

Coagulación

Las observaciones antes mencionadas ponen en duda la validez de la prueba del tiempo de protrombina y las pruebas relacionadas para evaluar el riesgo de hemorragia y guiar la indicación de transfusión de plasma fresco congelado o el uso de agentes procoagulantes en pacientes con enfermedad hepática crónica. Un viejo dogma se está disipando en favor del nuevo concepto de que la coagulación de la sangre en estos pacientes está más equilibrada debido a la reducción paralela de los factores procoagulantes y anticoagulantes. De hecho, los estudios muestran que el plasma de los pacientes con cirrosis genera tanta trombina (la enzima final de la coagulación) como el plasma de los sujetos sanos, siempre y cuando la trombina se mida mediante métodos que reflejan la acción de los procoagulantes y anticoagulantes. La generación de trombina in vivo e in vitro está regulada hacia abajo por la trombomodulina, una proteína transmembrana vascular situada en las células endoteliales que actúa como el principal activador fisiológico de la proteína C. El plasma y los reactivos que se utilizan para medir el tiempo de protrombina no contienen trombomodulina. En consecuencia, esta prueba mide la cantidad de trombina generada en el plasma como una función de los factores procoagulantes pero no inhibe a la trombina inhibida por los factores anticoagulantes, especialmente la proteína C, la cual no es totalmente activa en ausencia de trombomodulina. Esto podría explicar por qué la medición del tiempo de protrombina y las pruebas relacionadas no representan verdaderamente el equilibrio de la coagulación in vivo y no son adecuadas para evaluar el riesgo de hemorragia en condiciones adquiridas, como son las coagulopatías de la enfermedad hepática y neonatal, en las que el equilibrio es restaurado debido a la disminución concomitante de los factores procoagulantes y anticoagulantes.
 
En cuanto a la enfermedad hepática en fase terminal, otro problema es que el tiempo de protrombina expresado como RIN (Relación Normalizada Internacional o INR: Internacional Normalized Ratio) es ampliamente utilizado como un índice pronóstico para calcular el puntaje del Model End-Stage Liver Disease (MELL) utilizado para dar prioridad a los candidatos para el trasplante hepático. Sin embargo, el RIN fue diseñado y validado para estandarizar el tiempo de protrombina en todos los laboratorios para los pacientes que recibieron tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K como la warfarina y sus congéneres. El RIN no puede ser utilizado para los pacientes con enfermedad hepática crónica a menos que se adapte un sistema alternativo de normalización específicamente para ellos. Este sistema alternativo consiste en utilizar una calibración diferente basada en el plasma de los pacientes con enfermedades crónicas del hígado en lugar de plasma de pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K.

En conjunto, estas observaciones indican que con frecuencia, la tendencia al sangrado en los pacientes con enfermedad hepática terminal se debe explicar por otros mecanismos diferentes a la hipocoagulabilidad, como los provocados por condiciones subyacentes que favorecen la hemorragia (por ejemplo, las modificaciones hemodinámicas secundarias a la hipertensión portal, la disfunción endotelial, las infecciones bacterianas y la insuficiencia renal). También debe tenerse en cuenta que, aunque reequilibrado, el sistema de coagulación en los pacientes con enfermedad hepática crónica no es tan estable como el de las personas sanas, quienes tienen un exceso tanto de factores procoagulantes como de factores anticoagulantes. Por lo tanto, la deficiencia relativa de los controladores del sistema de la coagulación hace que el equilibrio sea inestable en los pacientes con enfermedad hepática y puede virar hacia la hemorragia o la trombosis, dependiendo de la prevalencia circunstancial de los factores de riesgo.

Plaquetas

En condiciones normales, las plaquetas tienen una función doble. Se adhieren a las paredes del vaso dañado a través de una interacción con la proteína adhesiva multímérica del factor de von Willebrand, promoviendo así la agregación y, finalmente, la formación del tapón hemostático primario. Las plaquetas también favorecen la generación de trombina mediante el ensamblaje de los factores activadores de la coagulación en sus superficies. Por lo tanto, la trombocitopenia, una característica típica de la enfermedad hepática crónica, puede ser otra causa de sangrado. Sin embargo los niveles muy elevados del factor de von Willebrand, un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedad hepática crónica, pueden restaurar la adhesión de las plaquetas al subendotelio vascular en los sitios lesionados, como lo demuestran los experimentos in vitro llevados a cabo bajo condiciones de flujo que imitan a las que se producen in vivo. Los niveles de ADAMTS 13, una forma natural de metaloproteasas plasmáticas que limita in vivo las funciones del factor de von Willebrand en las plaquetas están reducidos en los pacientes con cirrosis; esto puede contribuir más a la restauración de la función plaquetaria. Finalmente, un recuento de plaquetas tan bajo como 60 x 109/litro en el plasma enriquecido en plaquetas de pacientes con cirrosis suele ser suficiente para preservar la generación de trombina en un nivel equivalente al límite inferior del rango normal.

Fibrinólisis

La fibrinólisis es un mecanismo altamente regulado que mediante el depósito de fibrina en el sistema vascular convierte a la proenzima plasminógeno en la enzima plasmina activa, que a su vez degrada a la fibrina. En condiciones normales, la conversión del plasminógeno en plasmina está regulada por activadores como el activador del plasminógeno tisular (t-PA), el activador del plasminógeno uroquinasa y el factor XII activado. Estos factores activadores (activadores profibrinolíticos) están contrarrestados por antiactivadores como los inhibidores del t-PA (sobre todo, el inhibidor del activador del plasminógeno [PAI]), el inhibidor de la plasmina y el inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (TAFI), que en conjunto actúan como factores antifibrinolíticos. Cualquier perturbación de este equilibrio puede resultar en hiperfibrinólisis, aumentando el riesgo de hemorragia o hipofibrinólisis, lo que aumenta el riesgo de trombosis. La hiperfibrinólisis plasmática ha sido reportada en pacientes con enfermedad hepática crónica pero su papel en la mecánica del sangrado sigue siendo tema de debate. La incertidumbre se basa principalmente en la falta de adecuación de la mayoría de las pruebas de laboratorio para su evaluación, ya que las observaciones se basan en la medición de los componentes individuales del sistema en lugar de basarse en la actividad general derivada de la acción de los dos factores, profibrinolíticos y antifibrinolíticos.

La cirrosis ha ido variando con los cambios de laboratorio que favorecen la hiperfibrinólisis, tales como el aumento de los niveles del t-PA y la reducción de los niveles del inhibidor de la plasmina y el TAFI, pero también con los cambios que favorecen la hipofibrinólisis, como la reducción de los niveles de plasminógeno y el aumento de los niveles de PAI. Por lo tanto, aunque los resultados dados a conocer han sido contrastantes, el equilibrio de la fibrinólisis probablemente esté restaurado en los pacientes con enfermedad hepática, por los cambios paralelos en los factores profibrinolíticos y antifibrinolíticos.
 
Desequilibrio procoagulante

Enfermedad hepática crónica

Características generales

En general, las observaciones anteriores indican que los pacientes con enfermedad hepática crónica no están naturalmente "autoanticoagulados" como se creía anteriormente. Este concepto se ve reforzado por la evidencia clínica que muestra que no están protegidos e incluso pueden estar en mayor riesgo de trombosis, particularmente pero no exclusivamente en el sistema de la vena porta, y en especial en presencia de mutaciones protrombóticas hereditarias.

Asociados a enfermedades hepáticas crónicas han aparecido signos de laboratorio de un desequilibrio procoagulante que no eran evidentes en estudios anteriores. Como se señaló antes, la generación de trombina in vivo e in vitro está regulada por la trombomodulina, que en la práctica se añade al plasma de sujetos sanos e inhibe la generación de trombina, pero es mucho menos eficaz cuando se añade al plasma de pacientes con enfermedades crónicas del hígado. Esto indica que en estos pacientes, el plasma es parcialmente resistente a la anticoagulación mediada por la trombomodulina. Esta resistencia es evidente solo  cuando los resultados de las pruebas de generación de trombina se expresan como la relación actividad de la trombina en presencia de trombomodulina:actividad de la trombina en ausencia de trombomodulina. La resistencia es probablemente el resultado de dos alteraciones que se encuentran típicamente en los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas: los niveles plasmáticos elevados del factor VIII (uno de los motores más potentes de la generación de trombina) y la disminución concomitante de los niveles de proteína C (uno de los controladores anticoagulantes más potentes de la atenuación de la trombina debido a la alteración de la capacidad de síntesis del hígado. Es probable que el aumento de los niveles del factor VIII se expliquen por la disminución de la depuración de esta parte del plasma, mediado por dos mecanismos: uno, la participación del factor de von  Willebrand, y el otro, la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad. El factor de von Willebrand se une el factor VIII in vivo y lo protege de la escisión por las proteasas plasmáticas y de la depuración prematura. Los niveles del factor de von Willebrand en pacientes con cirrosis pueden estar involucrados en el mecanismo de mantenimiento de los niveles plasmáticos elevados del factor VIII, a través de la estabilización de la actividad procoagulante. La proteína relacionada con los receptores de lipoproteínas de baja densidad, un ligando multifuncional mediador de la captación celular y la consiguiente degradación del factor VIII, no está adecuadamente expresada en los pacientes con cirrosis y junto con los niveles elevados del factor de von Willebrand pueden ayudar a mantener los niveles plasmáticos elevados de factor VIII.

Detección de laboratorio

El desequilibrio procoagulante asociado a la enfermedad hepática crónica puede ser detectado mediante la medición de la generación de trombina plasmática en presencia y ausencia de trombomodulina. Un método alternativo utiliza un extracto de veneno de serpiente (Protac, Pentapharm) que actúa como un sustituto del activador de la proteína C, en forma similar a la de la trombomodulina. Considerando que los resultados de la primera prueba se expresan como la relación entre la concentración de trombina generada en presencia de trombomodulina y la concentración generada en su defecto, los resultados de la segunda prueba se expresan como el porcentaje de inhibición del efecto anticoagulante inducido por el extracto, medido como la cantidad de trombina generada en presencia del extracto de veneno versus la ausencia del extracto de veneno. Por definición, cuanto más elevada es la relación o menor es el porcentaje de inhibición del efecto anticoagulante inducido por el extracto mayor será el grado de desequilibrio procoagulante. El desequilibrio procoagulante detectado por estos ensayos en el contexto de la enfermedad hepática crónica está negativamente correlacionado con los niveles de proteína C en el plasma y positivamente correlacionado con los niveles del factor VIII. Por otra parte, el grado de desequilibrio aumenta con la gravedad de la cirrosis según la evaluación basada en el puntaje de la escala Child-Pugh. Aún no se ha establecido por estudios prospectivos si el desequilibrio procoagulante detectado en el laboratorio como resistencia a la trombomodulina es un factor de riesgo de trombosis en los pacientes con enfermedad hepática crónica. Hay que reconocer que si bien las pruebas de generación de trombina imitan las condiciones que operan in vivo mucho más estrechamente que las pruebas convencionales, siguen siendo artificiales porque la elección de plasma libre de plaquetas y de la cantidad de trombomodulina añadida in vitro es arbitraria y no se hace sobre la base de la densidad
de la proteína en las células endoteliales.

 

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