Significado clinicopatológico del carcinoma sincrónico en el cáncer colorrectal

Introducción
Carcinomas colorrectal sincrónico se refiere a más de un carcinoma colorrectal primario detectado en un único paciente al momento de la presentación inicial. Es probable que esos carcinomas provengan de un efecto de campo de origen combinado ambiental y genético. Avances recientes en biología molecular han brindado evidencia comprobada de que la inestabilidad cromosómica, la inestabilidad microsatelite (IMS) y la metilación de genes, son responsables de varias lesiones o factores predisponentes para el cáncer sincrónico [1]. El estado positivo de inestabilidad cromosómica (llevando a la inactivación de los genes supresores de tumor) es responsable por aproximadamente el 60% de los cánceres sincrónicos. Ese grupo de cáncer sincrónico incluye el cáncer relacionado con la colitis ulcerosa y el relacionado con la poliposis adenomatosa familiar (PAF). Los otros cánceres sincrónicos tienen frecuentemente alta IMS. Aquellos cánceres que tienen alta IMS y son negativos para metilación de islas ricas en citosina y guanina (CpG por cytosine-phosphate-guanine), se presentan frecuentemente en el colon proximal. Son responsables por aproximadamente el 10% de los cánceres sincrónicos. Los otros cánceres sincrónicos que son positivos para metilación de islas CpG (que lleva al silenciamiento del gen supresor de tumor) comprenden aproximadamente el 30% de los cánceres sincrónicos. La categoría incluye cánceres sincrónicos asociados con poliposis hiperplásica.

Aunque el carcinoma colorrectal sincrónico es reconocido como una entidad significativa a nivel clínico y molecular, las características anatomopatológicas y el pronóstico son aún controversiales. Las dificultades para investigar las características del carcinoma colorrectal sincrónico pueden estar parcialmente relacionadas con su relativa baja prevalencia. Un estudio grande reciente, basado en población, de 15.562 cánceres colorrectales, documentó que el 3,8% de los cánceres colorrectales recién diagnosticados tiene cánceres sincrónicos [2]. Ese estudio definió que el cáncer colorrectal sincrónico tiene que ser diagnosticado simultáneamente o dentro de los 6 meses del diagnóstico del cáncer original. En algunas series clínicas de cánceres colorrectales, se incluyen cánceres diagnosticados con un intervalo mucho más largo. Algunas series también incluyen cánceres colorrectales metacrónicos en el análisis [3]. Vale la pena señalar que muchas series clínicas estaban basadas en el análisis de menos de 50 pacientes [3]. En contraste, aunque los estudios grandes basados en población presentaban buenos datos demográficos y correlación estadística, carecían de características detalladas de la entidad patológica.

Los objetivos de este estudio fueron investigar, en profundidad, las diferentes características clinicopatológicas de los pacientes con carcinoma colorrectal sincrónico en una gran cohorte de pacientes con datos de seguimiento alejado prolongado. Los hallazgos fueron comparados también con aquellos pacientes con cáncer colorrectal solitario. Se puede anticipar que los resultados de este estudio pueden puentear el hueco en la información provista por los grandes estudios basados en población y las pequeñas series clínicas.

Métodos
Los pacientes con carcinoma sincrónico en el colon y recto fueron recolectados del principal hospital terciario (Royal Brisbane and Women´s Hospital) y de otros hospitales en Queensland, Australia. Las características de esos carcinomas colorrectales sincrónicos fueron comparadas con los otros 1.793 carcinomas colorrectales solitarios consecutivos, que se presentaron en la Unidad Quirúrgica Colorrectal del Royal Brisbane Hospital, entre 1984 y 2004. Los datos del estudio fueron recolectados en una base de datos computarizada y su certeza fue asegurada mediante el empleo de una enfermera clínica, entrenada para el ingreso de datos y la selección al azar de los pacientes en una base de datos, para re-controlar sus datos contra las fuentes originales de los mismos obtenidas por el equipo médico y los autores de este trabajo.

Las fuentes principales de datos demográficos, clínicos, quirúrgicos y postoperatorios, fueron los registros médicos de los pacientes, incluyendo notas de especialistas y/o médicos generalistas, registros de evaluación preoperatoria, notas de admisión, registros quirúrgicos y anestésicos, notas sobre el progreso de los pacientes internados y resúmenes de egreso, además de la consulta directa con los pacientes, al momento de presentación o en la visita de control alejado. La información anatomopatológica fue obtenida de los reportes patológicos y controlada por los autores (AKL y RC). Además del seguimiento alejado regular, se obtuvo información adicional acerca de la sobrevida de los pacientes, accediendo a la base de datos del principal registro de muertes del estado (Queensland Registry of Births, Deaths and Marriages). Todos los carcinomas colorrectales fueron reclasificados de acuerdo con el reciente sistema de estadificación TNM del American Joint Committee of Cancer (AJCC), por los autores (AKL y RC) [4].

El adenocarcinoma colorrectal sincrónico fue definido como más de 1 adenocarcinoma primario en el colon y recto al momento de la resección o dentro de los 6 meses. El adenocarcinoma colorrectal metacrónico fue clasificado como la ocurrencia de otro adenocarcinoma colorrectal primario, a más de 6 meses después de la detección del adenocarcinoma colorrectal primario. Sólo el adenocarcinoma (incluyendo adenocarcinoma convencional o mucinoso) fue incluido en el estudio. El adenoma y otro tipo de patologías malignas también fueron consignadas. En la serie de los autores, cada uno de los pacientes tuvo un carcinoma colorrectal sincrónico detectado al mismo tiempo. Las características anatomopatológicas de cada cáncer colorrectal sincrónico fueron estudiadas. Para cada paciente, el carcinoma original (marcado como S1) fue definido como aquél con el estadio T más avanzado. Si los carcinomas tenían el mismo estadio T, aquél con el mayor tamaño fue marcado como S1. El segundo carcinoma más grande en el mismo paciente fue marcado como S2. El grado histológico (diferenciación), subtipo histológico, tamaño, localización y estadio T de cada uno de los cánceres sincrónicos, en cada paciente, fue analizado e ingresado en la base de datos para el análisis.

El manejo fue realizado de acuerdo con lo pre-acordado sobre el protocolo multidisciplinario estandarizado. El uso de terapia adyuvante postoperatoria se basó en los estadios anatomopatológicos y no en la presencia de cáncer sincrónico. El período de seguimiento alejado fue definido como el intervalo entre la fecha de la cirugía para el carcinoma colorrectal y la fecha de muerte o de cierre de datos del estudio. La tasa actuarial de sobrevida de los pacientes fue calculada entre la fecha de la resección quirúrgica de los carcinomas colorrectales y la fecha de muerte o del último seguimiento alejado. Sólo las muertes relacionadas con el cáncer fueron contabilizadas como objetivo final en el análisis estadístico. La sobrevida libre de enfermedad fue calculada desde el momento de la cirugía hasta la fecha de la primera recidiva del cáncer.

Análisis estadístico
Se usó la prueba exacta de Fisher y la tasa de probabilidad, para las variables categóricas. La prueba de t de Student, con corrección de Yates, fue empleada para las variables continuas. La significación de varios parámetros acerca de la sobrevida, fue analizada con el método de Kaplan-Meier con la prueba de log-rank y regresión multivariada de Cox. Una P < 0,05 fue considerada como significativa. Todas las pruebas estadísticas fueron realizadas con el programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS, versión 17.0; SPSS Inc., Chicago, IL).

Resultados
Características clinicopatológicas de los carcinomas sincrónicos
Ciento dos pacientes (69 hombres y 33 mujeres) con carcinoma colorrectal sincrónico, fueron registrados. De ellos, 68 pacientes fueron de una única institución, en donde se vieron 1.868 pacientes con carcinoma colorrectal. Por lo tanto, la prevalencia del carcinoma colorrectal fue del 3,6%. La edad media de los 102 pacientes fue de 70 años (rango 24-92). De esos pacientes, el 4% (n = 4) tenían PAF, 6% (n = 6) tenían poliposis hiperplásica y 2% (n = 2) colitis ulcerosa. Los síntomas obstructivos se registraron en el 10% (n = 10) de los pacientes.

La colonoscopía completa fue usada preoperatoriamente en el 84% (86 de 102) de los pacientes, y la sigmoideoscopía en el 5% (n = 5). No se efectuó endoscopía preoperatoria en el 11% (n = 11) de los pacientes, porque la resección de los cánceres se realizó como una emergencia. En los 86 pacientes en los que se efectuó preoperatoriamente una colonoscopía completa, en el 19% (n = 16) se pasó por alto la lesión sincrónica. Dicha lesión usualmente fue de tamaño pequeño o muy cercana al cáncer principal.

Todos los pacientes tuvieron una única operación para los cánceres colorrectales sincrónicos. En el 6% de los pacientes (n = 6), se realizó hemicolectomía derecha y resección anterior simultáneamente. Las otras operaciones comprendieron: resección anterior (29%, n = 30), colectomía total (25%, n = 25), hemicolectomía derecha (12%, n = 12), hemicolectomía izquierda (8%, n = 8), colectomía subtotal (8%, n = 8), colectomía derecha extendida (6%, n = 6), resección abdomino-perineal (5%, n = 5) y procedimiento de Hartmann (2%, n = 2).

La mayoría de los pacientes (n = 86; 84%) tuvo 2 carcinomas colorrectales sincrónicos. En 12 pacientes (12%), se registraron 3 carcinomas colorrectales sincrónicos. Además de esos, 3 pacientes (3%) tuvieron 4 carcinomas colorrectales sincrónicos y 1 tuvo 6 carcinomas colorrectales sincrónicos. Globalmente, se registró un total de 226 cánceres colorrectales en esos 102 pacientes. La media del diámetro de los carcinomas fue de 38 mm (rango 2-188). Los carcinomas se ubicaron en el ciego en el 12% (n = 28), colon ascendente en el 15% (n = 34), ángulo hepático en 7% (n = 15), colon transverso en 10% (n = 23), ángulo esplénico en 4% (n = 9), colon descendente en 6% (n = 14), colon sigmoides en 25% (n = 56) y recto en 21% (n = 47).

Los carcinomas fueron de estadio I de la clasificación TNM en 4% (n = 4), estadio II en 35% (n = 36), estadio III en 37% (n = 38) y estadio IV en 24% (n = 24). La media del período de seguimiento alejado en los 102 pacientes fue de 48 meses. El 29% (n = 30) de los pacientes falleció por causas relacionadas con el cáncer colorrectal durante el período en estudio. La tasa de sobrevida a 5 años y la tasa de sobrevida libre de enfermedad para todo el grupo fueron del 53% y 52%, respectivamente. Mediante el análisis de sobrevida Kaplan-Meier log-rank y el multivariado de Cox, la sobrevida de los pacientes con cáncer colorrectal se asoció sólo con los estadios TNM de los carcinomas colorrectales (P < 0,0001). Dos pacientes (2%), tuvieron carcinoma colorrectal metacrónico a los 82 y 106 meses, respectivamente, después de la resección.

Comparación entre los cánceres sincrónicos
Las diferencias en las características entre los cánceres más grandes (S1) y el segundo cáncer más grande (S2), se muestran en la Tabla 1. La distribución de los sitios del S1 fue similar a aquellos del S2. En general, el S1 fue usualmente de mayor dimensión que el S2 (media = 52 mm vs 28 mm, P = 0,0001). La mayoría de los S1 (91%) estaban en estadios T avanzados (T3 o T4). En contraste, más de la mitad de los S2 (57%) estaban en estadios T menos avanzados (T1 o T2). La diferencia fue estadísticamente significativa (P = 0,0001). En el 64% (n = 65) de los pacientes, el S1 fue de un estadio T mayor que el S2, y en los otros fue de idéntico estadio T.

• TABLA 1: Comparación entre el cáncer más grande (S1) y el segundo más grande (S2) en 102 carcinomas colorrectales sincrónicos

En lo que respecta a la anatomía patológica, el 73% (n = 74) tenían tanto al S1 como al S2 en el mismo grado histológico. Con excepción de eso, el S1 tuvo un grado histológico mayor que el S2 en el 23% (n = 24) de los pacientes. En 4% (n = 4) de los pacientes, el S2 tuvo un grado histológico más avanzado que el S1. Globalmente, el S1 tuvo mayores probabilidades de ser más pobremente diferenciado que el S2 (P = 0,002).

El adenocarcinoma mucinoso fue registrado en el 18% de los S1, mientras que ese subtipo fue registrado en el 8% de los S2. No obstante, la diferencia no alcanzó un nivel estadísticamente significativo (P = 0,057). Además, el 80% de los pacientes (n = 82) tenía los mismos subtipos histológicos, tanto en S1 como en S2. De ellos, 3 tuvieron S1 y S2 con subtipo mucinoso. El colon y recto fueron divididos en 5 segmentos para el análisis de la localización de los cánceres sincrónicos: ciego, colon ascendente, colon transverso + ángulo esplénico + ángulo hepático, colon sigmoides y recto.

En los cánceres sincrónicos, 38 pacientes (37%) tuvieron tumores en el mismo segmento colorrectal. Entre ellos, esos carcinomas fueron más frecuentemente registrados en el colon sigmoides (n = 13) o en el recto (n = 10). Los restantes 64 pacientes tenían los carcinomas en segmentos adyacentes (n = 31), separados por 1 segmento (n = 14), separados por 2 segmentos (n = 12), separados por 3 segmentos (n = 5) o separados por 4 segmentos (n = 2).

Cáncer colorrectal sincrónico versus solitario
Las diferencias entre los 102 carcinomas colorrectales sincrónicos y los 1.793 carcinomas colorrectales solitarios se muestra en la Tabla 2. Cuando se lo comparó con el carcinoma colorrectal solitario, el carcinoma colorrectal sincrónico fue más frecuentemente registrado en hombres (P = 0,006). Además, el carcinoma sincrónico tuvo más probabilidades de ser de un grado histológico más elevado y de estadio TNM más avanzado (P = 0,039 y 0,002, respectivamente). El carcinoma sincrónico, cuando se comparó con el solitario, fue visto más frecuentemente en el colon proximal, especialmente en el colon ascendente (P = 0,0001). En pacientes con carcinoma colorrectal solitario, el sitio más común de localización fue el recto (33%), mientras que en pacientes con carcinoma sincrónico, el sitio más común fue en el colon sigmoides (25%). Globalmente, el carcinoma sincrónico fue registrado más frecuentemente en el colon proximal que el carcinoma solitario (44% vs 34%, P = 0,003).