Invasión microvascular | 30 ENE 12

Carcinoma hepatocelular y sobrevida

Este estudio apunta a determinar la influencia relativa del criterio de Milán y de la invasión microvascular en la sobrevida global a largo plazo de los pacientes sometidos a resección quirúrgica por carcinoma hepatocelular.
Autor/a: Dres. Lim KC, Chow PKH, Allen JC, Chia GS, Lim M, Cheow PC, Chung A, Ooi L, Tan SB Ann Surg 2011; 254(1): 108-113

Introducción
El carcinoma hepatocelular (CHC) es la tercera causa más común de muerte por cáncer mundialmente y afecta a más de 626.000 individuos anualmente [1]. La resección quirúrgica (RQ) es actualmente la principal modalidad de tratamiento curativo para el CHC, en pacientes con buenas reservas funcionales hepáticas [2,3]. En los pacientes con pobres reservas funcionales hepáticas pero con CHC en etapa temprana (según definición del criterio de Milán), el trasplante de hígado (TH) es el tratamiento de elección [4]. La terapia óptima para el CHC en etapa temprana con buenas reservas funcionales hepáticas continúa siendo debatido [5-11]. En ausencia de ensayos controlados y randomizados, grandes estudios retrospectivos recientes sugieren que, dentro del criterio de Milán, el TH brinda una sobrevida global (SG) a 5 años marginalmente mejor (64%-66%) comparado con la RQ (46%-68%), pero una sobrevida libre de recidiva significativamente mejor [5,6,8,12,13]. Sin embargo, las poblaciones de pacientes tratadas con esas 2 modalidades pueden ser disímiles [5], debido a que el tiempo de espera inherente, en la mayoría de los programas de TH, excluye el trasplante para la mayor parte de los CHC biológicamente agresivos [5,13,14], aun cuando esto no es una consideración en la RQ.

Definir las características tumorales más allá del criterio de Milán, que impactan significativamente en la sobrevida a largo plazo después del TH y de la RQ es, por lo tanto, importante. La invasión vascular ha sido ampliamente reportada como un factor de pronóstico pobre de la SG en el CHC, tanto para el TH como para la RQ [15], y la diseminación temprana de las células cancerosas por los vasos, puede ser un mecanismo clave en las metástasis y la recidiva [16]. La invasión macrovascular puede ser detectada preoperatoriamente en las imágenes radiológicas (y es una parte inherente del criterio de Milán), pero la invasión microvascular (IMV) sólo puede ser detectada en el examen histológico post-resección. Aunque eso limita la utilidad preoperatoria de la IMV como una herramienta para la selección de la terapia, la presencia de IMV en el examen histológico, en el contexto del criterio de Milán, puede brindar información útil sobre el progreso después de la RQ y sugerir una selección apropiada de pacientes para un seguimiento más agresivo, tratamiento adyuvante o trasplante puente. Este estudio apunta a determinar la influencia relativa del criterio de Milán y de la IMV en la SG a largo plazo de los pacientes sometidos a RQ por CHC.

Pacientes y métodos
Los pacientes que fueron sometidos a resección hepática por CHC desde enero de 2000 hasta marzo de 2009 por el servicio conjunto de cirugía hepato-pancreato-biliar en el Singapore General Hospital y en el National Cancer Centre Singapore, fueron identificados y seguidos por su sobrevida, hasta 1 de enero de 2010. El diagnóstico de CHC fue confirmado por histología en todos los casos. Los pacientes con cánceres no-CHC concomitantes fueron excluidos, al igual que los pacientes sometidos a RQ por CHC con intención no curativa. La cirugía con intención curativa fue definida como la remoción macroscópica de todos los tumores (al menos resección R1) y además excluyó específicamente a los pacientes con CHC roto. Los pacientes fueron seguidos por el equipo quirúrgico dos veces en el año. Las investigaciones de seguimiento durante esas visitas consistieron en ecografías, tomografías computadas o resonancias magnéticas, y niveles séricos de α-fetoproteína. La recidiva en las ecografías fue confirmada con tomografía computada contrastada o resonancia magnética. La mortalidad fue confirmada de los registros médicos hospitalarios o de los registros del Singapore Registry of Births and Deaths, para los pacientes que eran residentes en Singapur.

De acuerdo con la práctica quirúrgica actual, sólo los pacientes con función hepática preservada, definida como clase A y clase B temprana de la clasificación de Child-Pugh, se les ofreció la RQ. El status de infección por hepatitis B fue determinado por la serología positiva o por historia conocida de infección. La extensión de la resección fue definida por la clasificación de Couinaud de los segmentos hepáticos [17]. Se definió como “resección mayor” a la resección de 3 segmentos o más, mientras que la “resección menor” involucró 2 segmentos o menos. La “mortalidad quirúrgica” fue definida como la mortalidad que ocurrió por la RQ durante la hospitalización. Las complicaciones postoperatorias incluyeron a todas las indicaciones para intervenciones adicionales, tratamiento o estadía hospitalaria prolongada. Los pacientes dentro del criterio de Milán fueron aquellos con un tumor solitario que no excedía los 5 cm, o con 3 o menos tumores, con un tamaño que no excedía los 3 cm y sin evidencia de invasión macrovascular o metástasis extrahepáticas en las imágenes preoperatorias [18].

El tamaño tumoral, número de tumores, grado tumoral, cirrosis, status del margen de resección, invasión de órganos contiguos y la presencia de IMV, fueron determinados de los reportes histopatológicos almacenados en una base de datos clínicos computarizada, mantenida prospectivamente (Sunrise Clinical Manager versión 5.8, Eclipys Corporation, Atlanta, Georgia). El grado tumoral se basó en el esquema de gradación de Edmondson y Steiner [19]. Los datos clínicos, tales como fecha de nacimiento, sexo, estadio de Child-Pugh al momento de la cirugía, fecha de la operación, α-fetoproteína sérica, status de hepatitis viral, complicaciones postoperatorias, fechas de alta y fechas del seguimiento subsecuente, fueron extraídos también de la misma base de datos. La información quirúrgica, tal como tipo de resección, pérdida hemática y duración de la cirugía, fueron obtenidos de otra base de datos computarizada, mantenida prospectivamente (OTM 10, IBM, Armonk, New York). El estudio fue aprobado por el comité centralizado de revisión de ambas instituciones.

Análisis estadístico
El análisis estadístico fue realizado empleando el programa Stata 11.0 SE. Todos los valores son mencionados como media +/- desvío estándar o mediana (rango mínimo-máximo), a menos que se especifique lo contrario. El análisis multivariado fue efectuado utilizando el modelo de regresión de Cox de riesgos proporcionales, con paso a paso hacia delante o atrás, y algoritmos de selección hacia delante y atrás, para identificar los factores predictivos independientes de SG. La asunción de riesgos proporcionales subyaciendo el modelo de regresión de Cox, fue verificada mediante variables seleccionadas como predictores estadísticamente significativos. Los intervalos de confianza son intervalos Wald basados en una aproximación normal.

Los pacientes fueron clasificados en 4 grupos: los pacientes del Grupo 1 estuvieron dentro del criterio de Milán (Milán +) y sin IMV (IMV -); los pacientes del Grupo 2 fueron Milán +, IMV +; los del Grupo 3 fueron Milán -, IMV – y los del Grupo 4 fueron Milán -, IMV +. Las curvas acumulativas de sobrevida global de los pacientes para cada grupo, fueron estimadas usando el método de Kaplan-Meier y comparadas empleando la prueba de log-rank. Todos los valores de P fueron de 2 colas, con una P < 0,05 considerada estadísticamente significativa. Los pacientes estimados como vivos en enero de 2010, fueron censados para la SG. Las funciones de tasa de recidiva (funciones de distribución acumulativa) fueron estimadas utilizando el método de Kaplan-Meier y comparadas estadísticamente utilizando la prueba de log-rank.

Resultados
Desde enero de 2000 hasta marzo de 2009, 515 pacientes fueron sometidos a RQ por CHC en el servicio conjunto. De ellos, 13 tenían cánceres no-CHC concomitantes, confirmados por histología. Los mismos incluyeron cáncer metastático de colon (n = 3), cáncer rectal (n = 1), cáncer de pulmón (n = 1), cáncer neuroendócrino (n = 1) y colangiocarcinoma (n = 7). Los pacientes con esos cánceres fueron excluidos del estudio. Los pacientes sometidos a resección con intención no curativa (n = 48) fueron excluidos. Los restantes 454 pacientes constituyeron la muestra del estudio. La Tabla 1 muestra el status clínico-patológico de los pacientes.

• TABLA 1: Características clinicopatológicas de los pacientes

Características  Cohorte Global (n = 454)
Edad , años: media (DE) 61,3 (11,8)
Sexo, n (%)
     Masculino
     Femenino 

367 (81)
87 (19)
Estadio Child-Pugh, n (%)
     Estadio A
     Estadio B 

420 (93)
34 (7)
Status de infección hepatitis B, n (%)
     Si
     No 

292 (66)
148 (33)
Α-fetoproteína, ug/L, mediana (rango)
     ≤ 200 ug/L, n (%)
     > 200 ug/L. n (%) 19 (0,8-70700)

305 (73)
114 (27)
Resecciones, n (%)
     Mayores
     Menores 

171 (38)
283 (62)
Tamaño del tumor más grande, cm; media (DE) 5,5 (4,0)
Tamaño del tumor más grande, cm; mediana (rango) 4,0 (0,4-23)
Número de tumores, n (%)
     Solitario
     Múltiples 

353 (78)
101 (22)
Grado anatomopatológico, n (%)
     Grado 1, 2
     Grado 3, 4 

265 (58)
189 (42)
Invasión microvascular, n (%)
     Si
     No 

140 (31)
314 (69)
Margen microscópico de resección, n (%)
     Positivo (resección R1)
     Negativo (resección R0) 

28 (6)
425 (94)
Criterio de Milán, n (%)
     Dentro
     Excedido 

241 (53)
213 (47)
Invasión órganos contiguos, n (%)
     Si
     No 

8 (2)
446 (98)
Cirrosis
     Si
     No 

226 (50)
228 (50)

Resultados perioperatorios

De las 454 resecciones, el 38% (171) fueron resecciones mayores. La mediana de la duración de la cirugía fue de 185 minutos (40-450 minutos). La mediana de la pérdida de sangre fue de 500 mL (10-6.670 mL) y la mediana de la estadía postoperatoria fue de 7 días (2-142 días). La mortalidad operatoria fue del 3,3% (15 de 454) y la tasa de complicaciones postoperatorias fue de 32,6% (143 de 439).

Resultados de sobrevida a largo plazo

Sobrevida global de toda la cohorte
Al 1 de enero de 2010, el 37,4% de los pacientes (170 de 454) había fallecido. La mediana del seguimiento alejado global fue de  27,7 meses (0-120 meses). Globalmente, las tasas de sobrevida a 1, 3 y 5 años fueron de 86,5%, 67,0% y 52,9%, respectivamente. La mediana de sobrevida global para toda la cohorte fue de 66,1 meses (95% intervalo de confianza, 56,5-85,6 meses). Los pacientes dentro del criterio de Milán exhibieron un aumento en la SG (mediana de SG, 71,2 meses) comparado con los pacientes que excedieron el criterio de Milán (mediana de SG, 58,4 meses), pero no fue estadísticamente significativo (P = 0,053). Cuando se estratificó por la presencia o ausencia de IMV, la SG de los pacientes sin IMV fue significativamente más larga (P < 0,001) con una mediana de la SG de 94,6 meses, versus 36 meses para los pacientes con IMV.

Sobrevida global de los grupos estratificados por el criterio de Milán y la IMV
La Tabla 2 muestra las tasas de sobrevida global a 1, 3 y 5 años para los Grupos 1, 2, 3 y 4. La comparación por pares exhibió diferencias significativas entre todos los grupos, excepto para el Grupo 1 (Milán +, IMV -) comparado con el Grupo 3 (Milán -, IMV -) y el Grupo 2 (Milán +, IMV +) comparado con el Grupo 4 (Milán -, IMV +). Merece señalarse que la SG en el Grupo 3 (Milán -, IMV -) fue significativamente mejor que en el Grupo 2 (Milán +, IMV +). En los grupos que excedían el criterio de Milán (Grupos 3 y 4) no hubo diferencia estadística en la proporción de pacientes con IMV, utilizando la prueba exacta de Fisher, cuando el grupo fue estratificado en tamaño del tumor de 5 cm o menos y en más de 5 cm (P = 0,162). Tampoco hubo diferencia estadística cuando el mismo grupo fue estratificado en tamaño del tumor de 3 cm o menos y en más de 3 cm (P = 0,076). No se encontró una correlación directa entre el tamaño tumoral y la IMV en los grupos que excedían el criterio de Milán.

Análisis multivariado
El análisis multivariado de regresión de Cox, usando el paso a paso hacia adelante y atrás, selección hacia adelante y algoritmo de selección hacia atrás, brindó idénticos factores pronósticos para la sobrevida (Tabla 3). La edad aumentada; clase B pobre de Child-Pugh, en oposición a clase A; presencia de IMV; invasión de órganos contiguos y la presencia de cirrosis, fueron todos factores independientes estadísticamente significativos asociados con la sobrevida. Notablemente, no se halló que el criterio de Milán, como un índice sumario, fuera un factor independiente para la SG, aunque la presencia de IMV fue un sólido predictor independiente de la SG.

 

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