Mortalidad asociada con el inhalador de neblina de tiotropio en pacientes con EPOC

Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la cuarta causa de muerte en todo el mundo, con aproximadamente 3,02 millones de muertes en 2004.

El bromuro de tiotropio es un anticolinérgico de acción prolongada, aprobado para la mejoría sintomática en pacientes con EPOC. El tiotropio inhalado disminuye tanto los síntomas de disnea como el riesgo de reagudizaciones de EPOC.

El tiotropio para inhalar se puede encontrar en polvo, (Spiriva; Boehringer Ingelheim, Alemania) que viene con un dispositivo Handihaler (Boehringer Ingelheim) y en solución, como neblina, para emplear con el Respimat Soft Mist Inhaler (Boehringer Ingelheim). El inhalador de neblina es un dispositivo sin propelente, que genera una fina nube de suave dispersión para inhalación. La dosis que se inhala es independiente del esfuerzo inspiratorio. Se la recomienda para pacientes con poca habilidad manual y que por lo tanto tienen dificultades con el Handihaler.
 
Estudios farmacocinéticos mostraron que las concentraciones plasmáticas máximas con el inhalador de neblina en dosis de 5 μg y 10 μg fueron el 35% y tres veces mayores, respectivamente, que con el tiotropio 18 μg administrado por el Handihaler.

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad entre pacientes con EPOC. Los efectos cardiovasculares de los anticolinérgicos inhalados se evaluaron en estudios recientes. Un metaanálisis de 17 estudios aleatorizados halló un aumento significativo del riesgo de episodios cardiovasculares importantes (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y muertes cardiovasculares, incluida la muerte súbita) con anticolinérgicos inhalados (riesgo relativo 1,58, intervalo de confianza [IC] del 95% 1,21 – 2,06; P < 0,001). En este metaanálisis, la mayor tasa de mortalidad en el grupo que recibió anticolinérgicos inhalados no alcanzó significación (riesgo relativo 1,26, IC del 95% 1,0 – 1,61; P = 0,06). Sin embargo, el estudio UPLIFT, con 6000 pacientes comparó el tiotropio en polvo con un placebo y no comunicó aumento de la mortalidad ni episodios cardiovasculares. Los pacientes que reciben tiotropio con el inhalador de neblina, pueden estar expuestos a concentraciones más altas y las formulaciones en polvo y en inhalador se consideran como productos distintos. En noviembre de 2009 se realizó una sesión de la US Food and Drug Administration sobre el tiotropio. Se centró sobre la seguridad del polvo de tiotropio, pero se discutió también sobre el desequilibrio numérico que favorecía al placebo en los datos sobre la mortalidad para el inhalador de neblina de tiotropio. Debido a estas preocupaciones sobre la seguridad, tras una revisión sistemática los autores efectuaron el metanálisis de los datos de estudios controlados aleatorizados sobre el riesgo de mortalidad asociado con el tiotropio inhalado administrado a través del inhalador de neblina en relación con el placebo en pacientes con EPOC.

Objetivo
Analizar sistemáticamente el riesgo de mortalidad asociado con el empleo prolongado de tiotropio a través de un inhalador de neblina para la mejoría sintomática en la EPOC.

Método
Las fuentes de datos fueron las bases de datos Medline, Embase, el registro de ensayos clínicos de la compañía farmacéutica, el sitio web de la US Food and Drug Administration y el sitio ClinicalTrials.gov donde se buscaron los estudios aleatorizados controlados hasta julio de 2010.

Se incluyeron los estudios aleatorizados controlados, de grupos paralelos, de solución de tiotropio empleando un inhalador de neblina (Respimat Soft Mist Inhaler, Boehringer Ingelheim) versus placebo para la EPOC. La duración del tratamiento fue mayor de 30 días y comunicaron los datos sobre la mortalidad.

Criterios de valoración

El criterio de valoración principal fue la mortalidad por cualquier causa. Como criterio de valoración secundario post hoc se evaluaron las muertes por causas cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardíaca y muerte súbita).

Resultados
Se hallaron cinco estudios aleatorizados que se consideraron idóneos. En total en los cinco estudios hubo 6522 participantes, de los cuales 3686 recibieron el tiotropio a través del inhalador de vapor y 2836 un placebo.

En estos cinco estudios, 2839 participantes recibieron tiotropio 5 μg. Además, cuatro de estos estudios también incluyeron otra rama aleatorizada en la que 847 participantes recibieron tiotropio 10 μg en inhalador de neblina. Tres de los estudios fueron a corto plazo, con 12 semanas de duración y tres fueron a largo plazo, con duración de un año.