Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con síntomas leves

Introducción
La activación de los receptores de mineralocorticoides por parte de la aldosterona y el cortisol se asocia con efectos deletéreos en los pacientes con enfermedad cardiovascular. De acuerdo con los resultados del Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), el uso de antagonistas de estos receptores se vinculó con menores tasas de mortalidad y de internación en sujetos con insuficiencia cardíaca (IC) sistólica con síntomas leves a moderados. Asimismo, en el estudio Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), el agregado de eplerenona, un antagonista de los receptores de mineralocorticoides, al tratamiento convencional se asoció con menor mortalidad por todas las causas y la reducción de los índices de hospitalización por enfermedad cardiovascular en sujetos con IC secundaria a infarto agudo de miocardio.

Sobre la base de estos datos, se describen los resultados del Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF), cuyo objetivo fue evaluar los efectos del agregado de eplerenona al tratamiento recomendado sobre el pronóstico de pacientes con IC sistólica y síntomas leves, definidos por una clase funcional II.

Pacientes y métodos
Participaron del estudio EMPHASIS-HF individuos de al menos 55 años, con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo no mayor de 30%, o bien comprendida entre 30% y 35% en asociación con una duración del complejo QRS > 130 ms. Todos los pacientes recibían un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o bien un antagonista de los receptores de angiotensina II, o ambos, junto con un betabloqueante en aquellos individuos sin contraindicaciones. Fueron excluidos los sujetos con infarto agudo de miocardio, con potasemia > 5 mmol/l, insuficiencia renal grave (filtrado glomerular inferior de 30 ml/min) o utilización de diuréticos ahorradores de potasio.

Los pacientes fueron divididos de modo aleatorio dentro del primer semestre posterior a una internación de causa cardiovascular o de presentar niveles plasmáticos de péptido natriurético tipo B > 250 pg/ml o bien concentraciones de la porción N-terminal de su molécula precursora (pro-BNP) > 500 pg/ml en varones o de 750 pg/ml en mujeres. En la distribución al azar, los pacientes recibieron placebo o una dosis inicial diaria de 25 mg de eplerenona, con incremento a 50 mg diarios a las 4 semanas del tratamiento. En sujetos con disfunción renal (filtrado glomerular comprendido entre 30 y 49 ml/min) se optó por un esquema inicial de 25 mg en días alternos con progresión a 25 mg diarios en aquellos individuos con nivel de potasio plasmático inferiores a 5 mmol/l.

Los participantes fueron evaluados en períodos predefinidos, con controles periódicos de la potasemia. Se definió como criterio principal combinado de valoración, la mortalidad de causa cardiovascular o la primera internación relacionada con la IC. Entre los criterios secundarios se mencionan la internación y la mortalidad por todas las causas. Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados
Entre marzo de 2006 y mayo de 2010 se incluyeron 2 737 participantes procedentes de 278 centros en 29 países. Estos pacientes fueron divididos de modo aleatorio para recibir eplerenona (n = 1 364) o placebo (n = 1 373). Las características iniciales de los integrantes de ambas cohortes fueron similares y todos los pacientes recibían un tratamiento adecuado para la IC sistólica. La mitad de los participantes tenía antecedentes de infarto de miocardio, que se había producido más de 30 días antes de la primera evaluación.

Cuatro integrantes de cada grupo no comenzaron el tratamiento propuesto y no se incluyeron en el análisis de seguridad. Se destaca que, al completar la fase de ajuste de la dosificación, el 60.2% de los pacientes recibía la dosis máxima de 50 mg diarios, con una proporción equivalente en el grupo placebo del 65.3% de los participantes. La media de la dosis de eplerenona y placebo hacia el quinto mes del tratamiento se estimó en 39.1 ± 13.8 mg y 40.8 ± 12.9 mg, en el mismo orden.

Al momento de la finalización del protocolo, el 16.3% de los pacientes tratados con eplerenona y el 16.6% de los individuos que recibía placebo habían abandonado el tratamiento. La mediana del seguimiento de toda la cohorte fue de 21 meses, equivalentes a 7 483 pacientes al año.

Los expertos afirman que los eventos considerados en el criterio principal combinado de valoración se describieron en el 18.9% de los pacientes asignados a eplerenona (n = 249) y en el 25.9% de los sujetos que recibieron placebo (n = 356), con un hazard ratio (HR) de 0.63 para el grupo de tratamiento activo (p < 0.001). Este resultado se corroboró en distintos subgrupos predeterminados de pacientes. Por otra parte, la mortalidad por todas las causas o las internaciones por IC se verificaron en el 19.8% de los individuos tratados con eplerenona y en el 27.4% de los pacientes que recibieron placebo (HR: 0.65; p < 0.001). Mientras que se comprobaron 171 muertes (12.5%) en el subgrupo de tratamiento activo, la mortalidad alcanzó a 213 individuos (15.5%) en el grupo placebo (HR: 0.76; p = 0.008). También se describieron diferencias de significación estadística en la letalidad atribuida a causas cardiovasculares (HR: 0.76; p = 0.01).

En otro orden, la tasa de hospitalización por todas las causas fue significativamente inferior entre los individuos tratados con eplerenona en comparación con los pacientes que recibieron placebo (29.9% y 35.8%, en orden respectivo; HR: 0.77; p < 0.001). Del mismo modo, se reconocieron diferencias significativas en la proporción de internaciones atribuidas a IC (12.0% y 18.4%, en el mismo orden; HR: 0.58; p < 0.001). El número necesario de pacientes a tratar para prevenir un evento del criterio principal o un caso de mortalidad se estimó en 19 y 51, respectivamente.

Los expertos señalan que un 13.8% de los individuos tratados con eplerenona y el 16.2% de los integrantes del grupo placebo abandonaron el estudio como consecuencia de un efecto adverso (p = 0.09). Mientras que los cambios en la media de la creatininemia fueron similares para ambas cohortes, se advirtió un aumento de los niveles plasmáticos de potasio de 0.16 ± 0.56 mmol/l en los sujetos que recibieron eplerenona y de 0.05 ± 0.53 mmol/l en el grupo placebo (p < 0.001). En coincidencia, se demostró un valor de potasemia superior a 5.5 mmol/l en el 11.8% y 7.2% de los participantes, en el mismo orden (p < 0.001), pero no se describieron diferencias entre ambas cohortes en el porcentaje de individuos con potasemia superior a 6 mmol/l. En cambio, la proporción de participantes con niveles de potasio plasmático inferiores a 4 mmol/l o 3.5 mmol/l fue significativamente superior entre los pacientes que recibieron eplerenona.

Por otra parte, la presión arterial sistólica se redujo de manera más acentuada entre los individuos que recibieron eplerenona (p = 0.001).