Desarrollo de un modelo de cohorte prospectiva internacional | 16 MAY 11

Predicción del riesgo de preeclampsia en nulíparas

Se propone un algoritmo, que deberá ser validado externamente, podría brindar un perfil de riesgo clínico personalizado para nulíparas, más el agregado de biomarcadores.
Autor/a: Robyn A North, Lesley M E McCowan, Gustaaf A Dekker, Lucilla Poston y Col BMJ 2011;342:d1875

Introducción

La preeclampsia es una complicación multisistémica que se produce después de 20ª semana de embarazo y puede causar considerable morbilidad materna y fetal y mortalidad. Esta condición compleja se caracteriza por una perfusión subóptima útero-placentaria materna asociada con una respuesta inflamatoria y una disfunción endotelial vascular materna. Una de las principales razones para la evaluación clínica seriada en la atención prenatal es la detección precoz de los signos (aumento de la presión arterial y proteinuria, indicativos de la evolución hacia la preeclampsia). Las guías recientes del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) también recomiendan la detección sistemática de los factores de riesgo específicos de preeclampsia (nuliparidad, edad avanzada, índice de masa corporal [IMC], historia familiar de preeclampsia, enfermedad renal subyacente o hipertensión crónica, embarazo múltiple, más de 10 años entre los embarazos y antecedentes personales de preeclampsia). La tasa esperada de preeclampsia ante la presencia de cualquiera de estos factores de riesgo oscila entre el 3% y más del 30%, y muchas mujeres tienen varios factores de riesgo. El riesgo absoluto para un individuo estará determinado por la presencia o la ausencia de estos y otros factores predisponentes o de protección no incluidos en la guía NICE. En la actualidad, debido a la escasez de estudios prospectivos grandes, no se puede estimar con precisión el riesgo de preeclampsia utilizando la combinación de varios factores clínicos de riesgo.

En estudios prospectivos de población obstétrica general se informó que el número de factores de riesgo clínico para predecir la  preeclampsia es escaso, con un AUC (área bajo la curva) en el orden de 0,66 a 0,79. Las cohortes incluyeron a mujeres de alto riesgo y a los mejores predictores de preeclampsia (condiciones médicas subyacentes que predisponen a la preeclampsia o una historia de preeclampsia) que no son aplicables a las mujeres sanas nulíparas. Antes de ofrecer a las nulíparas un tratamiento preventivo y la atención prenatal estratificada es necesario identificar a aquellas con alto riesgo de preeclampsia. En la actualidad no existe un método para estratificar con precisión a las nulíparas sanas de acuerdo a su perfil de riesgo de preeclampsia. Este estudio es parte del estudio SCOPE (Screening for Pregnancy Endpoints), un estudio prospectivo, multicéntrico, de cohorte de nulíparas "saludables", con el objetivo principal de desarrollar pruebas de detección para predecir la preeclampsia, detectar a los bebés pequeños para la edad gestacional y el nacimiento pretérmino espontáneo.

El diseño del estudio incorporó la información prospectiva recogida sobre todos los factores de riesgo clínicos conocidos en embarazadas con preeclampsia. Los objetivos fueron desarrollar modelos multivariables predictivos de preeclampsia (basados en los factores de riesgo clínicos presentes al comienzo del embarazo, solos o combinados con las estimaciones de la ecografía de la perfusión útero-placentaria y las mediciones fetales en la gestación de las 19ª a 21ª  semanas) y determinar su desempeño para predecir la preeclampsia. Esto sería el punto de referencia para una validación externa futura, el establecimiento de la tasa de preeclampsia asociada con las combinaciones específicas de factores de riesgo clínico y las variables ecográficas y, el desarrollo de una propuesta para estratificar el riesgo de nulíparas "saludables"  (sobre la base de las combinaciones de los principales factores de riesgo clínicos y los índices ecográficos) e identificar a un subgrupo con mayor riesgo de preeclampsia en quienes podría estar indicada la derivación a un especialista.

Objetivos

Desarrollar un modelo de predicción de la preeclampsia en nulíparas  basado en factores clínicos de riesgo, e identificar un subgrupo con mayor riesgo para quienes podría estar indicada la derivación al especialista.

Material y métodos

Estudio multicéntrico de cohorte, prospectivo, realizado en 5 centros (Auckland, Nueva Zelanda;  Adelaida, Australia; Manchester y Londres, Reino Unido y, Cork, República de Irlanda). Participaron 3.572 nulíparas "sanas" con un embarazo simple que a su vez son participantes de un estudio internacional grande. Los datos del resultado del embarazo estuvieron disponibles en 3.529 (99%). Se aplicó un sistema para la toma de decisiones para la derivación al especialista cuando el riesgo estimado de pre-eclampsia es ≥15% en el modelo utilizado o la presencia de factores de riesgo clínico con resultado anormales en el Doppler de la arteria uterina.

Resultado principal

El resultado principal fue la aparición de preeclampsia, definida como una presión arterial sistólica ≥140 mm Hg o diastólica ≥90 mm Hg o ambas, al menos en 2 ocasiones después de 4 horas de diferencia, a partir de la 20ª semana de gestación pero antes del comienzo del parto o después del parto, ya sea con proteinuria o cualquier complicación multisistémica. La preeclampsia prematura fue definida como la preeclampsia antes de las 37ª semana de gestación. En la regresión logística paso a paso, el grupo de comparación fue el de las mujeres sin preeclampsia.

Resultados

De las 3.529 mujeres, 186 (5,3%) desarrollaron preeclampsia, entre las cuales 47 (1,3%) tuvieron preeclampsia pretérmino. Los factores clínicos de riesgo en las semanas 14 a 16 de gestación fueron la edad, la presión arterial media, el IMC, los antecedentes familiares de preeclampsia, la historia familiar de enfermedad coronaria, el peso al nacer materno y el sangrado vaginal durante al menos 5 días. Los factores asociados a un riesgo menor fueron el aborto involuntario previo de un feto de la misma pareja, teniendo al menos 12 meses para concebir, un consumo elevado de frutas, el tabaquismo y el consumo de alcohol en el primer trimestre. El AUC característica operativa del receptor (ROC: del inglés) (AUC ROC), bajo validación interna, fue de 0,71. El agregado del índice Doppler de la arteria uterina no mejoró el rendimiento (validación interna ROC 0,71). Se desarrolló un sistema para la derivación al especialista sobre la base de una probabilidad de preeclampsia generada por el modelo de al menos 15% o, una onda anormal de la arteria uterina en el Doppler del subgrupo de mujeres con factores de riesgo individuales. En el 9% de las nulíparas se requirió la opinión del especialista; de ellas, el 21% desarrolló preeclampsia. El riesgo relativo de desarrollar preeclampsia prematura y preeclampsia en las mujeres referidas al especialista, comparadas con la atención estándar, fue de 5,5 y 12,2, respectivamente.

Comentarios

En esta gran cohorte prospectiva internacional de nulíparas "saludables", se desarrolló un algoritmo para la preeclampsia que incluyó factores de riesgo clínicos en la 15ª semana de gestación, el cual tuvo un rendimiento predictivo moderado. El algoritmo incluye factores de riesgo reconocidos (presión arterial, IMC e historia familiar de preeclampsia), junto con factores menos establecidos, como el sangrado vaginal prolongado, el peso de la madre al nacer y la presencia de enfermedad coronaria en el padre de la mujer. El algoritmo tuvo un rendimiento predictivo moderadola AUC ROC fue de 0,76y detectó el 37% y el 61% de las mujeres que desarrollaron preeclampsia con una tasa de positivos falsos del 10% y 25%, respectivamente. El agregado de la información de la ecografía no mejoró significativamente el desempeño del algoritmo, con un AUC de 0,77. Los autores esperan que el poder de detección del algoritmo sea aún más débil en otras poblaciones de nulíparas, como lo muestra el AUC de 0,71 en la validación interna. Dado el diseño prospectivo, el tamaño de la cohorte, la amplia gama de predictores candidatos, la elevada calidad de los datos y lo completo del seguimiento, es probable que esté indicando los mejores resultados que podrían obtenerse para predecir la preeclampsia en nulíparas "saludables", a partir de los datos clínicos y la ecografía. Para mejorar considerablemente el rendimiento se requerirá el desarrollo de algoritmos de riesgo clínico específico  para los subtipos de la enfermedad, tales como el parto prematuro la preeclampsia a término o, el agregado de marcadores biológicos, o ambas cosas.

El concepto de estimación del riesgo clínico personalizado para la enfermedad, al cual se pueden agregar los biomarcadores, se utiliza en varias áreas de la medicina. El algoritmo para predecir la preeclampsia que aquí se presenta ofrece un primer paso hacia un puntaje de riesgo personalizado para la preeclampsia en nulíparas. Es inevitable que el modelo sea sobreajustado para la población estudiada, siendo necesario validarlo para otras poblaciones de nulíparas. El objetivo de los autores fue evaluar el resultado en las próximas 3.000 mujeres reclutadas en otros centros diferentes de los centros de los que fueron reclutadas las primeras 3.500 mujeres. La validación también se debe realizar en las poblaciones de otros estudios de nulíparas.

Fortalezas y debilidades

Una de las principales fortalezas de este estudio multicéntrico grande es su diseño prospectivo y un excelente seguimiento. Colmo el enfoque del estudio SCOPE es el desarrollo de pruebas para predecir el resultado del embarazo con la posibilidad de traducirlo a la atención clínica, se incluyó una población claramente definida de nulíparas, lo que permite identificar poblaciones similares para la validación externa. Esto es crítico para el poder de generalización de un algoritmo de evaluación de riesgos; la población en la que se desarrolla el algoritmo debe ser identificable mediante una prueba de detección que pueda ser utilizada en el contexto clínico.
 
Se obtuvieron datos de alta calidad para todos los factores de riesgo de preeclampsia conocidos, a partir de cuestionarios administrados en las entrevistas, junto con la norma detallada los procedimientos operativos. El uso de una base de datos en tiempo real, con procedimientos de control automatizados y errores de entrada de datos y de transcripción reducidos. Para un conjunto de datos de este tamaño, el tipo de datos faltantes fue mínimo. La fase de seguimiento intensivo de dos datos añade la confianza en la integridad de los datos.  Podrían haber ocurrido errores de medición potenciales, como el relato de la  historia familiar, pero como en última instancia el objetivo era desarrollar un algoritmo prototipo para uso clínico, esta limitación fue aceptada. Los investigadores principales revisaron los resultados de los casos para garantizar un diagnóstico preciso. Uno de los retos a la hora de predecir los eventos poco frecuentes en las cohortes prospectivas, como la del SCOPE, es el número relativamente bajo de casos en comparación con los de estudios basados en grandes bases de datos epidemiológicas. Mientras que estas últimas pueden tener un número sustancialmente mayor de acontecimientos, su interpretación está restringida por una menor precisión diagnóstica.

 

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