En los enfermos tratados con Rosuvastatina | 12 DIC 11

Factores que determinan la concentración de la PCR

En los pacientes tratados con rosuvastatina, la obesidad central, la concentración baja de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad y los polimorfismos de la proteína C-reactiva determinan los niveles de esta proteína.
Autor/a: Dres. Hu M, Lee M, Mak V, Tomlinson B Fuente: SIIC American Journal of Cardiology 106(11):1588-1593, Dic 2010

Introducción
Los pacientes tratados con estatinas y con niveles elevados de proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus) tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, ningún estudio evaluó los efectos de los polimorfismos del gen de la PCRus sobre los niveles de la proteína durante el tratamiento con estatinas. En el presente trabajo, los autores evaluaron las asociaciones entre los niveles de PCRus, las variantes genéticas y los factores de riesgo cardiovascular en sujetos chinos tratados con rosuvastatina.

Pacientes y métodos
Fueron evaluados sujetos de 18 años o más con enfermedad coronaria (EC) establecida o con equivalentes de EC. También se incluyeron pacientes con hipercolesterolemia familiar, participantes de un estudio farmacogenético sobre la respuesta lipídica al tratamiento con 10 mg diarios de rosuvastatina. Se excluyeron los enfermos con diabetes no controlada, hipertensión, enfermedades tiroideas y disfunción hepática o renal y los sujetos que habían presentado eventos cardiovasculares en los 3 meses previos al reclutamiento. Tampoco se estudiaron pacientes con niveles de PCRus de más de 10 mg/l porque estos suelen obedecer a otras enfermedades agudas.

Los participantes fueron entrevistados 4 semanas o más después de iniciado el tratamiento con 10 mg/día de rosuvastatina (más del 97% de los enfermos llevaban 6 semanas o más de terapia) con la finalidad de conocer la adhesión al tratamiento.

Se tuvieron en cuenta los parámetros antropométricos –peso corporal, circunferencia de la cintura (CC) y porcentaje de grasa corporal valorado con impedanciometría. Se tomaron muestras de sangre en ayunas para el estudio genético y para la valoración de los lípidos y de la PCRus. El tratamiento con rosuvastatina fue bien tolerado en todos los casos; no se registraron efectos adversos clínicos o bioquímicos. Los niveles de PCRus se conocieron por nefelometría (límite de detección de 0.146 mg/l).

Se evaluaron 14 polimorfismos de nucleótido único (single-nucleotide polymorphisms [SNP]) en total. Se estudiaron dos SNP de la PCRus: 3872G>A (rs1205) y 5237A>G (rs2808630) y algunos SNP comunes en los genes relacionados con la inflamación y con la farmacocinética de la rosuvastatina (polimorfismo en el gen HNF1A; polimorfismos CYP2C9*3; CYP2C19*2 y CYP2C19*3). Los autores recuerdan que el polimorfismo ABCG2 421C>A es un determinante principal en la farmacocinética de la rosuvastatina en la población del este de Asia. Los pacientes con la variante 421A tienen una menor concentración del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc); durante el tratamiento con rosuvastatina logran niveles de LDLc similares a los que se observan en los sujetos con el genotipo 421C/C tratados con el doble de dosis de rosuvastatina. Para todos los SNP se comprobó el equilibrio de Hardy-Weinberg.

En el análisis estadístico se utilizaron los valores de PCRus transformados en forma logarítmica. Se aplicaron modelos de variables únicas y múltiples para identificar los factores asociados con los niveles de PCRus; los parámetros considerados fueron la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC), el porcentaje de masa grasa corporal, la CC, el cociente entre la CC y la de cadera (CCC), el tabaquismo, el antecedente de eventos cardiovasculares, la presencia de diabetes y de hipertensión, los niveles de LDLc, de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y de triglicéridos, así como los tratamientos concomitantes. Mediante análisis de covarianza y pruebas post hoc de Bonferroni se determinaron los efectos de los polimorfismos genéticos sobre la concentración de la PCRus. El modelo final de variables múltiples permitió identificar los factores asociados con niveles de PCRus de 1 mg/l o más altos.

Resultados
La muestra de análisis abarcó 281 sujetos; la concentración promedio de la PCRus fue de 0.81 mg/l. En el modelo de variables únicas, la CC (p < 0.001), el IMC (p < 0.001), el CCC (p < 0.001) y el porcentaje corporal de grasa (p < 0.001) se asociaron significativamente con los niveles de PCRus; sin embargo, en los últimos 3 casos, la relación dejó de ser significativa después de considerar la CC y otras variables. Por lo tanto, en los modelos posteriores sólo se consideró la CC.

El sexo femenino, la mayor CC, la diabetes, los niveles altos de triglicéridos y la concentración baja de HDLc fueron las variables no genéticas vinculadas significativamente con los niveles elevados de PCRus.

En el análisis de regresión se evaluó la influencia de cada SNP después de considerar los factores no genéticos; el rs1169288 en el gen HNF1A (p < 0.003) y el rs1205 (p < 0.001) y el rs2808630 (p < 0.001) en la PCRus se asociaron en forma independiente con los niveles de la proteína. Los sujetos con 1 o 2 copias de los alelos de cualquiera de dichos SNP tuvieron niveles más bajos de PCRus en comparación con los individuos con los alelos naturales.

La concentración de la PCRus difirió significativamente según los 6 diplotipos del rs1205 y del rs2808630 en la PCRus (p < 0.001); los individuos con los alelos naturales GG/AA tuvieron los niveles más altos de la proteína, mientras que los sujetos con 2 alelos mutados tuvieron la concentración más baja de la PCRus. Los sujetos con un alelo mutado presentaron niveles intermedios. Ninguno de los polimorfismos en los genes potencialmente asociados con la farmacocinética de la rosuvastatina se vinculó con la concentración de la PCRus.

En el modelo de variables múltiples, la CC y el polimorfismo rs1205 fueron los factores que mejor predijeron los niveles de PCRus en los sujetos de ambos sexos. La concentración de la PCRus aumentó en relación directa con la CC en cada grupo de los genotipos rs1205. Asimismo, en cada tercil de la CC, el mayor número de alelos rs1205 se asoció con niveles inferiores de PCRus (p < 0.001 en todos los casos). No se registraron diferencias en la CC o en los restantes parámetros de obesidad entre los grupos del genotipo rs1205, de forma tal que no parece existir una relación entre la obesidad y el polimorfismo del rs1205.

Los 3 polimorfismos señalados y los factores de riesgo cardiovascular contribuyeron en el 35.5% de la variabilidad en la concentración de la PCRus. La CC explicó la mayor variabilidad en los niveles de la proteína (19.1%) y las tres variantes alélicas en forma conjunta contribuyeron al 8.5% de la variabilidad.

En comparación con los sujetos homocigotas para los alelos naturales del rs1205, los pacientes con las variantes alélicas tuvieron una menor probabilidad de presentar niveles de PCRus de 1 mg/l o más (n = 117; odds ratio [OR] ajustado de 0.249 para una variante, p < 0.005; OR de 0.114 para las dos variantes alélicas, p < 0.001).

El polimorfismo rs2808630 de la PCRus también se asoció en forma inversa con la probabilidad de presentar niveles de la proteína ≥ 1 mg/l. El sexo femenino, la mayor CC y la menor concentración de HDLc fueron otros factores predictivos de niveles altos de PCRus. Por cada incremento de la CC de 10 cm, el riesgo de presentar niveles de PCRus ≥ 1 mg/l fue 1.8 veces más alto. El tabaquismo, la hipertensión y la diabetes se asociaron con una mayor concentración de la PCRus.

 

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