Guía para la práctica clínica (Parte 2) | 23 MAY 11

Manejo de las infecciones por Staphylococcus Aureus resistente a la meticilina (SARM)

Recomendaciones de la Sociedad Americana para el Tratamiento de las infecciones por SARM en adultos y niños para ser aplicadas en la práctica clínica. (Parte 2)
Autor/a: Dres. Arnold Bayer, Sara E. Cosgrove, Robert S. Daum, Scott K. Fridkin y colaboradores Clin Infect Dis. (2011) doi: 10.1093/cid/ciq146

VII. ¿Cuál es el papel de los tratamientos adyuvantes en las infecciones por Staphylococcus Aureus resistente a la meticilina?

59. No se recomiendan como tratamiento adyuvante de la la enfermedad invasiva por SARM a los inhibidores de la síntesis de proteínas (por ej., clindamicina y linezolida) ni la inmunoglobulina intravenosa (IgIv) (A-III). Algunos especialistas pueden considerar a estos fármcos en cuadros seleccionados (por ej., la neumonía necrotizante o la sepsis grave) (C-III).

Resumen de la evidencia

Las recomendaciones específicas relativas al tratamiento antibiótico combinado para casos particulares se tratan en las secciones correspondientes del texto. Esta sección estará dedicada al uso de los inhibidores de la síntesis de proteínas y la IgIv como terapia adyuvante.

Los datos son insuficientes para recomendar a favor o en contra del uso de los inhibidores de la síntesis de proteínas como tratamiento adyuvante de la enfermedad invasiva causada por SARM. Los escasos datos obtenidos in vitro sugieren que la clindamicina y la linezolida inhiben la producción de la toxina estafilocócica tipo 1 del síndrome de shock tóxico 1 y la PVL (Panton-Valentine Leucocidina) y que la linezolida suprime las hemolisinas α y ß, las enterotoxinas estafilocócicas A y B y la proteína A. Sin embargo, la clindamicina o la linezolida combinadas con la vancomicina pueden ser antagónicas in vitro mientras que en un modelo de endocarditis del conejo la vancomicina sola fue más efectiva que la vancomicina más linezolida. Los datos clínicos existentes se limitan a informes de casos de pacientes con el síndrome de shock tóxico estafilocócico y neumonía necrotizante cavitaria, siendo necesarios estudios adicionales.

El papel de la IgIv para el tratamiento de la enfermedad invasiva por SARM es aún menos claro. La IgIv neutraliza las exotoxinas estafilocócicas, incluyendo la PVL, aunque los superantígenos y las exotoxinas estafilocócicos son inhibidos menos eficientemente por la IgIv que por los superantígenos estreptocócicos. Los niños con enfermedad invasiva tienen concentraciones de anticuerpos más elevadas frente a la PVL que aquellos con infecciones de la piel y los tejidos blandos (IPTB) y no está claro si los anticuerpos contra la PVL de la IgIv ofrecen beneficios adicionales. De hecho, un estudio sugiere que los anticuerpos anti PVL pueden ser perjudiciales. Un metaanálisis sobre el uso de la IgIv en la sepsis y el shock séptico mostró un beneficio en la mortalidad pero no se observó cuando en el metaanálisis se incluyeron solamente los ensayos de alta calidad. Teniendo en cuenta los datos disponibles, no se recomienda a la IgIv para el tratamiento de la enfermedad por SARM, aunque su uso puede ser considerado en niños con sepsis grave por SARM.

VIII. ¿Cuáles son las recomendaciones para la dosificación y el monitoreo de la vancomicina?

Para la dosificación de la vancomicina, estas recomendaciones se basan en una declaración de consenso de la American Society of Health System Pharmacists, la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y la  Society of Infectious Diseases Pharmacists.

Adultos

60. Se recomieda la vancomicina iv. Para los pacientes con función renal normal, 15-20 mg/kg/dosis (peso real) cada 8-12 h, sin exceder los 2 g por dosis, (B-III).

61. En pacientes graves (por ej., con sepsis, meningitis, neumonía o endocarditis infecciosa) con sospecha de infección por SARM, se puede considerar una dosis de carga de 25-30 mg/kg (peso real corporal). (Teniendo en cuenta el riesgo del síndrome del hombre rojo y de la posible anafilaxia que se asocian a las dosis elevadas de vancomicina, es conveniente pasar la infusión durante 2 horas y utilizar un antihistamínico antes de la administración de la dosis de carga.) (C-III).

62. El método más preciso y práctico para guiar la administración de la vancomicina es mediante las concentraciones de la vancomicina (B-II). Se deben obtener las concentraciones inhigitorias mínimas (CIM) séricas de vancomicina antes de la cuarta o quinta dosis. No se recomienda el monitoreo de las concentraciones pico de vancomicina (B-II).

63. Para las infecciones graves provocadas por SARM como la bacteriemia, la endocarditis infecciosa, la osteomielitis, la meningitis, la neumonía, las IPTB graves (por ej., la fascitis necrotizante), se recomiendan CIM vancomicina de 15-20 µg/ml (B-II).

64. Se recomienda el monitoreo de la vancomicina para la mayoría de los pacientes con IPTB con función renal normal y sin obesidad; son adecuadas las dosis tradicionales de 1 g/12 hs sin necesidad de vigilancia (B-II).

65. Se recomienda el monitoreo de la vancomicina para las infecciones graves y los pacientes con obesidad mórbida, con disfunción renal (incluyendo los que están en tratamiento dialítico) o que tienen volúmenes de distribución fluctuantes (A-II).

66. No se recomiendan los regímenes de infusión continua de vancomicina (A-II).

Resumen de la evidencia

Adultos: se recomienda la vancomicina en dosis de 15-20 mg/kg/día cada 8-12 hs, según el peso corporal real y se ajusta de acuerdo al clearance de creatinina estimado del paciente, sin exceder los 2 g por dosis. La dosificación en función del peso es especialmente importante en los pacientes obesos, quienes probablemente estén subdosificados si se utiliza la dosis convencional 1 g/12 hs. Ante la fuerte sospecha o la documentación de infecciones graves por SARM (sepsis, neumonía, meningitis o endocarditis) algunos especialistas recomiendan hacer dosis de carga de vancomicina para poder alcanzar enseguida las CIM elegidas como objetivo, aunque se carece de datos clínicos. En un pequeño estudio se comprobó que una dosis de carga de vancomicina de 25 mg/kg es segura.

Debido a la falta de un beneficio claro de la administración continua sobre la administración intermitente y porque CIM no es el predictor principal de la eficacia, no se recomienda la infusión continua de vancomicina. El parámetro farmacodinámico que mejor predice la eficacia de la vancomicina es la relación entre el área bajo la curva (AUC) y la CMI (AUC/CMI). Un solo estudio con pacientes con infecciones por S. aureus del tracto respiratorio informó que una relación AUC/CMI >400 se asoció con una respuesta clínica mejor y con la erradicación microbiológica, comparada con una AUC/MIC de 400.

En un estudio de pacientes con neumonía por SARM asociada a cuidados médicos (SARM-CM), la media de los niveles mínimos fue de 9,4 µg/ml y 20,4 µg/ml correlacionados con una media de AUC (desvío estándar 6) de 318 +111 µg.h/ml y 418 + 152 µg.h/ml, respectivamente, aunque no se observó asociación entre las CIM y la respuesta clínica. Se necesitan estudios adicionales para verificar el objetivo de AUC/CIM ≥ 400, pero según los datos actualmente disponibles, para alcanzar este objetivo se necesita una CIM de vancomicina de 15-20 µg/ml, si la CIM del organismo es ≤ 1 µg/ml.

Con una CIM de vancomicina de 0,5 µg/ml, la probabilidad de alcanzar un objetivo AUC/CMI ≥ 400 es del 100% y es el 0% con una CIM de 2 µg/ml, aún si se utilizan estrategias de dosificación agresivas. En los pacientes con función renal normal, para alcanzar objetivos AUC/CIM pueden ser necesarios hasta 3-4 g/día de vancomicina.

El modo más práctico de seguimiento del tratamiento con vancomicina es mediante las CIM, las cuales son predictivas de la AUC/CIM. Las CIM de vancomicina de 10 µg/ml se han asociado con fracasos terapéuticos, tal vez debido a la penetración variable en los compartimientos tisulares y la selección de S. aureus heterorresistentes a la vancomicina (del inglés hVISA). Las CIM >15 µg/ml no se han asociado claramente a una mejoría de los resultados, la duración de la bacteriemia o la mortalidad.

Sin embargo, para optimizar la farmacodinamia de la vancomicina, mejorar la penetración en el tejido y reducir al mínimo la selección de cepas resistentes, el Panel sugiere que para el tratamiento de las infecciones graves por SARM se tengan en cuenta las CIM más elevadas. Para las infecciones menos graves, como la mayoría de las IPTB, para los pacientes adultos con función renal y peso normales es adecuada la dosificación tradicional, a juzgar por las excelentes tasas de respuesta clínica obtenidas sin aplicar dosis más elevadas. En pacientes de edad avanzada, las dosis y las CIM de vancomicina más elevadas pueden ir asociadas a un aumento de la nefrotoxicidad y pérdida de la audición para las altas frecuencias. Estas investigaciones están limitadas por el tamaño pequeño de las muestras, el diseño retrospectivo de los estudios y la coadministración de otros fármacos nefrotóxicos. Es evidente que se necesitan estudios prospectivos adicionales, sobre todo para la implementación de estrategias de dosificación más elevadas.

IX. ¿Cómo se deben utilizar los resultados de las pruebas de sensibilidad a la vancomicina para guiar el tratamiento?

69. Para los aislados con una CIM de vancomicina <2 µg/ml (por ej., sensibles de acuerdo con los puntos de corte del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), la respuesta clínica del paciente debe determinar si se continúa utilizando la vancomicina, independientemente de la CMI (A-III). i. Si el paciente ha tenido una respuesta clínica y microbiológica a la vancomicina, entonces se puede continuar con un seguimiento cercano
ii. Si el paciente no ha tenido una respuesta clínica o microbiológica a la vancomicina a pesar del desbridamiento adecuado y la eliminación de otros focos de infección, es recomendable una alternativa a la vancomicina, independientemente de la CIM.

70. Para aislados con CIM de vancomicina >2 µg/ml (por ej., S. aureus vancomicina intermedio [SAVI] o vancomicina resistente [SAVR se debe utilizar una alternativa a la vancomicina (A-III).

Resumen de la evidencia

La aparición de hVISA, VISA y VRSA (siglas del inglés) plantea un desafío adicional para el uso de este fármaco. A pesar de que estas cepas son relativamente poco frecuentes, se asocian con fracasos del tratamiento con vancomicina y malos resultados. En consecuencia, en 2006, el CLSI redujo los valores de la CIM de ≤ 4 µg/ml a ≤ 2 µg/ml para las cepas sensibles, y estableció que las CIM de 4-8 µg/mL y ≥ 16 µg/ml indican la presencia de cepas intermedias y resistentes, respectivamente. La detección de estas cepas en particular la hVISA, en las que está presente una pequeña subpoblación de células resistentes sigue siendo una limitación de los métodos de pruebas de sensibilidad.

El “estándar de oro” actual para la detección de hVISA es el perfil del análisis de la población dividido por el AUC, sin embargo, este método es laborioso y poco práctico para el laboratorio clínico. Varias pruebas menos laboriosas, como el Etest macrodilución, el Etest por detección de la resistencia a los glucopéptidos, y el agar Mueller-Hinton con 5 mg/L de teicoplanina, son las pruebas más sensibles y específicas para la detección del hVISA comparadas con otros métodos, aunque no se ha establecido cuál es la prueba óptima para la predicción de los resultados. Dadas las limitaciones actuales, no se recomiendan las pruebas para hVISA. Para los pacientes con un aislado con CIM de vancomicina de 2 µg/ml, en particular los pacientes con poca o ninguna respuesta clínica al tratamiento con vancomicina, para mejorar la detección de VISA se debe realizar un método alternativo como el Etest.

En los últimos años, varios centros han observado una “CIM con arrastre” entre los aislamientos de SARM caracterizados por los criterios de sensibilidad del CLSI, con la preocupación principal es la pérdida gradual de la actividad de la vancomicina, debido a que los fracasos clínicos parecen ser más comunes entre aquellos con valores de CIM de 2 µg/ml que entre aquellos con valores de CIM, de 2  µg/ml. Hasta la fecha, no hay pautas alternativas que se hayan demostrado claramente dar mejores resultados clínicos en los con aislados con CIM de vancomicina < 2 µg/ml. Por otra parte, los datos sobre la presencia o ausencia de “CIM con arrastre” son contradictorios y no han sido confirmados por otros grupos.

En un importante estudio multicéntrico, la frecuencia de aislados de SARM con CIM <1 µg/ml determinado por microdilución en caldo de referencia osciló entre 1,6% y 3,7% y se debió principalmente a la diseminación clonal de una cepa USA100 con menor sensibilidad a la vancomicina. La interpretación de estos datos se complica aún más por las limitaciones de los métodos de las pruebas de sensibilidad actualmente disponibles y la considerable variabilidad en los resultados de las CIM, en función de los métodos utilizados. Uno de ellos es que la variabilidad aceptable para los métodos de la CIM es la dilución doble + 1, lo que hace difícil distinguir entre una CIM de 1 y 2 µg/ml. Etest, MicroScan, y BD-Phoenix informan valores de CIM más elevados que los obtenidos por microdilución en caldo de referencia, considerando en algunos casos a las cepas sensibles como intermedias, mientras que los sistemas Sensititre y Vitek 2 tienden a subestimar la resistencia.

En un estudio con Etest, hasta el 98% de las CIM fueron de 1,5 o 2 µg/ml, pero cuando se utilizó el método de dilución del caldo del CLSI, solo el 3% de los aislados tenía una CIM de vancomicina de 2 g/ml. Debido a que el Etest y otros métodos tienen tendencia a informar resultados de la CIM más elevados que los obtenidos por microdilución del caldo de referencia, se desconoce si la “CIM por arrastre” es un verdadero fenómeno, si se trata de un artefacto técnico que depende del método de análisis utilizado o si se aplica a unas pocas instituciones como consecuencia de la propagación clonal.

X. ¿Cuál es el manejo de la bacteriemia persistente por SARM y de los pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con vancomicina?

 

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