Las convulsiones febriles son el tipo más frecuente de convulsiones en la infancia, afectando al 2 - 5% de todos los niños entre los 3 meses y los 5 años de edad. La mayor incidencia se observa durante los primeros 2 años de vida. La causa de las convulsiones febriles permanece desconocida. Factores genéticos y ambientales pueden ser importantes.
Varios factores prenatales y perinatales han sido estudiados en relación a las convulsiones febriles. Complicaciones maternas durante el embarazo, parto prematuro y un bajo peso al nacer se han sugerido como asociados con un mayor riesgo de convulsiones febriles. El tabaquismo materno durante el embarazo también se ha asociado con convulsiones febriles. Aunque los resultados son inconsistentes, estos hallazgos sugieren que exposiciones ambientales adversas sobre el feto podrían predisponer a los niños a las convulsiones febriles.
El bajo peso al nacer es generalmente considerado un marcador de un entorno fetal adverso. El mismo peso al nacer podría resultar de diferentes trayectorias de crecimiento fetal. Para el conocimiento de los autores, el crecimiento fetal no se ha estudiado previamente en relación con las convulsiones febriles. El tabaquismo materno podría estar involucrado en las vías principales de retraso de crecimiento fetal y de mayor riesgo para convulsiones febriles. El tabaquismo materno continuo durante el embarazo se asocia con una disminución de la tasa de crecimiento fetal y también parece conducir a pequeños cambios estructurales cerebrales. El tabaquismo puede conducir a un mayor riesgo de convulsiones febriles a través de un desarrollo cerebral subóptimo.
Para el presente estudio, se planteó la hipótesis de que el retraso del crecimiento fetal (más específicamente, retardo de crecimiento de la cabeza y el cerebro) podría estar asociado con un mayor riesgo de convulsiones febriles en la infancia. Se evaluó si el retardo del crecimiento fetal en el segundo y tercer trimestre de embarazo, así como el tabaquismo materno, llevan a un aumento del riesgo de convulsiones febriles.
Métodos
Diseño y población en estudio
Este estudio fue anexado en el Estudio Generación R, un estudio de cohorte prospectivo basado en población desde el inicio de la vida fetal en adelante. Este estudio está diseñado para identificar determinantes de crecimiento, de desarrollo y salud ambientales y genéticos. El estudio Generación R es llevado a cabo en Rotterdam, la segunda ciudad más grande de los Países Bajos. Las madres elegibles fueron aquellas que residían en el área de estudio en la fecha de parto, entre abril de 2002 y enero del 2006. El enrolamiento se realizó en el embarazo temprano, pero fue posible también hasta el nacimiento del niño. En total, 9778 madres se inscribieron en el estudio, y 8880 durante el embarazo. Dieron a luz a 9.745 niños vivos, y de éstos 7893 fueron incluidos en las evaluaciones de seguimiento postnatal. De todos los niños que fueron elegibles al nacimiento, el 61% participó en el estudio. Las evaluaciones se planificaron en el embarazo temprano (edad gestacional < 18 semanas), a mitad del embarazo (edad gestacional de 18 - 25 semanas), y al final del mismo (edad gestacional > 25 semanas) e incluyó cuestionarios, exámenes físicos, y exámenes de ultrasonido fetal. Estas mediciones se consideraron como mediciones del 1º, 2º y 3º trimestre, respectivamente. La información sobre crecimiento y desarrollo postnatal de los niños participantes se obtuvo a través de cuestionarios y mediciones en las consultas de rutina en los centros de salud infantil.
Para este estudio sobre crecimiento fetal y convulsiones febriles, se seleccionaron las participantes que fueron incluidas durante el embarazo y que dieron su consentimiento completo para las evaluaciones de seguimiento postparto (n= 6559). Los mellizos y los niños que no nacieron a término fueron excluidos. De los 5.797 participantes resultantes, el cuestionario de 12 meses fue enviado a 5653 y el cuestionario de 24 meses a 5677 de ellos. Ambos cuestionarios fueron enviados por correo a 5.641 participantes. Las tasas de respuesta para los cuestionarios a los 12 y 24 meses fueron 72% y 75%, respectivamente. En total, 3647 participantes devolvieron los cuestionarios. Además, 275 participantes fueron excluidos porque no respondieron las preguntas de selección o el cuestionario adicional en los casos de screening positivo. En total, 259 madres participaron con más de un niño en el estudio. Debido a que los resultados no difirieron después de la exclusión randomizada de uno de los hermanos, éstos se incluyeron en el análisis. Los análisis se basaron en 3.372 sujetos, de los cuales 67 (2%) tuvieron diagnóstico de convulsiones febriles. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica del Centro Médico Erasmus (Rotterdam, Holanda). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes.
Características del crecimiento fetal
Las ecografías se realizaron en el 1º, 2º y 3º trimestres de embarazo. Las mediciones del 1º trimestre no se incluyeron porque estos exámenes ecográficos fueron utilizados principalmente para establecer la edad gestacional del feto. Las mediciones de crecimiento fetal utilizadas para el presente estudio incluyeron el diámetro craneal biparietal, el diámetro transversal cerebeloso (DTC), circunferencia cefálica, circunferencia abdominal, y longitud del fémur en el 2º y 3º trimestre. El peso fetal estimado fue calculado utilizando la fórmula descripta por Hadlock y col., que es: log (peso fetal estimado) = 1.326 - (0.00326 × circunferencia abdominal × longitud del fémur) + (0.0107 × circunferencia craneana) + (0.0438 × circunferencia abdominal) + (0.158 × longitud del fémur). El parámetro DTC no fue medido en todas las participantes mujeres debido a éste se agregó al protocolo de estudio durante la recopilación de datos. Se asumió que la falta de datos de DTC se distribuirían al azar entre los participantes.
Evaluación de convulsiones febriles
La información sobre la ocurrencia de convulsiones febriles se recolectó mediante cuestionarios a las edades de 12 y 24 meses. Además de las preguntas directas sobre convulsiones febriles, se les preguntó a los padres acerca de síntomas que podrían haber sido causados por una convulsión.
Si más de una de estas preguntas era respondida positivamente, a continuación, se enviaba un cuestionario ampliado en relación con este episodio para recoger información detallada sobre el evento. Si se realizaron consultas médicas, se obtuvieron los registros médicos de la visita. Las convulsiones febriles se definieron como una condición de la infancia caracterizada por convulsiones que ocurren durante un episodio febril agudo pero sin evidencia de infecciones intracraneales u otras causas definidas. Según esta definición, las convulsiones febriles en niños con discapacidad neurológica conocida no se consideran convulsiones febriles. En base a la información disponible, los eventos fueron clasificados como convulsiones febriles u otros eventos por dos de los autores. Cuando no se llegó a un consenso, los acontecimientos se clasificaron como desconocidos.
Tabaquismo materno durante el embarazo
Los hábitos de tabaquismo materno se evaluaron con cuestionarios trimestrales y fueron clasificados como: ausencia de tabaquismo durante el embarazo (nunca fumó o dejó de fumar antes del embarazo o en el 1º trimestre) o tabaquismo durante el embarazo (continuó fumando después de conocerse el embarazo). Se definió tabaquismo pasivo como el hábito de fumar a diario en el ambiente laboral o en la casa.
Covariables
Fecha de nacimiento, peso al nacer y sexo se obtuvieron de los registros hospitalarios. La información sobre el nivel educativo de la madre, de la etnia de los padres y de las historias médicas se obtuvo mediante cuestionarios al momento del enrolamiento en el estudio. La talla y el peso de la madre fueron evaluados en la primera visita durante el embarazo, y se calculó el índice de masa corporal (IMC). La información sobre episodios febriles se obtuvo a partir de los cuestionarios a los 12 y 24 meses. Los episodios frecuentes de fiebre se definieron como > 2 episodios febriles en los períodos de 6 a 12 meses y de 12 meses a 24 años.
Análisis de datos
Para examinar si la falta de respuesta era selectiva, se compararon las características de base de los participantes con y sin información de convulsiones febriles. A continuación, se examinaron las asociaciones de las características del crecimiento fetal en el segundo y tercer trimestre de embarazo con el riesgo de desarrollar convulsiones febriles en los primeros 2 años de vida. Para tener en cuenta la edad gestacional de las medidas fetales, se construyeron scores ajustados por edad gestacional con los datos de la población total del estudio. Estos scores se categorizaron para las diferentes características de crecimiento fetal en terciles, y se realizó un análisis de regresión logística para calcular el riesgo (odds ratio [OR]) de desarrollar convulsiones febriles durante los 2 primeros años de vida, con el mayor tercil como referencia. Estos modelos fueron utilizados para cada característica de crecimiento en el 2º y 3º trimestres. Se hicieron ajustes para las características basales (sexo del feto y origen étnico, y talla, IMC y nivel educativo de la madre) que podrían influir en el crecimiento fetal. Debido a que el ajuste para las características antropométricas paternas no cambiaba los resultados, esas medidas no se incluyeron en el modelo. También se realizaron pruebas de tendencia mediante la introducción de los scores de las características de crecimiento como variables continuas en los modelos. Posteriormente, para evaluar si el tabaquismo materno durante el embarazo actuaba como un intermediario en la asociación, los modelos también se ajustaron para tabaquismo activo y pasivo durante el embarazo. Se implementaron las mismas medidas para los episodios febriles frecuentes del niño, ya que también podrían considerarse como un intermediario.
Por último, se utilizaron mediciones repetitivas de los parámetros de crecimiento durante el embarazo para examinar si las trayectorias de crecimiento fetal de los niños con convulsiones febriles diferían de las de los niños sin este cuadro clínico. Se utilizaron modelos de regresión repetitivos para considerar la dependencia entre mediciones para el mismo sujeto. En primer lugar, los modelos que mejor se ajustaban con los resultados (desviaciones estándar de las características de crecimiento) en función de la edad gestacional se construyeron utilizando fracciones polinomiales. Luego, las convulsiones febriles fueron introducidas en el modelo como el principal predictor del crecimiento fetal. De esta manera, se obtuvo un coeficiente de regresión que reflejó la diferencia en los cambios en los scores por cada semana de embarazo entre niños con y sin convulsiones febriles.
Resultados
Los análisis con falta de respuestas mostraron que los participantes sin información sobre convulsiones febriles con más frecuencia eran de origen distinto al holandés, sus madres tenían niveles educativos más bajos y habían continuado fumando durante el embarazo. Los niños con convulsiones febriles más frecuentemente tenían bajo peso al nacer y sus madres tenían un bajo nivel de educación.
Los parámetros generales de crecimiento en el 2º trimestre no se asociaron con un riesgo de convulsiones febriles en los 1º dos años de vida. En el 3º trimestre, los niños con los terciles más bajos de longitud del fémur (OR: 2.32 [Intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.20- 4.48]), circunferencia abdominal (OR: 2.01 [IC 95%: 1.06 -3.80]) y peso fetal estimado (OR: 2.57 [IC 95%: 1.34 – 4.96]) presentaron un mayor riesgo de convulsiones febriles, en comparación con los niños en los terciles más altos. En cuanto a las características de crecimiento de la cabeza y el cerebro, un menor DTC en el 2º trimestre se asoció con un mayor riesgo de convulsiones febriles. Los ORs para convulsiones febriles en los terciles más bajos y medios del DTC, en comparación con el tercil más alto, fueron 2.87 (IC 95%: 1.31- 6.28) y 2.36 (IC 95%: 1.07 - 5.18), respectivamente. En el tercer trimestre, los diámetros biparietales pequeños se asociaron con el desarrollo de convulsiones febriles (OR: 1.93 [IC 95%: 1.00 -3.72]). Tendencias similares se observaron para la circunferencia craneana (OR: 1.39 [IC 95%: 0.74 -2.63]) y el DTC (OR: 1.67 [IC 95%: 0.87-3.22]) del 3º trimestre, pero estas asociaciones no fueron estadísticamente significativas. La prueba de tendencia también fue significativa para el DTC en el 3º trimestre. Además, se repitió el análisis para las convulsiones febriles simples y complejas por separado. Los tamaños del efecto de las asociaciones fueron similares para las convulsiones febriles simples (n=50). Para las convulsiones febriles complejas (n=11), el efecto estimado para las asociaciones entre DTC y diámetros biparietales pequeños y convulsiones febriles aumentó; sin embargo, debido al número pequeño, esto no fue estadísticamente significativo.
El ajuste para el tabaquismo materno activo y pasivo durante el embarazo sólo influyó ligeramente en la asociación entre el tamaño fetal pequeño y las convulsiones febriles, lo que sugiere que el tabaquismo materno continuo durante el embarazo no medió en estas asociaciones. El ajuste adicional para los episodios frecuentes de fiebre en el 1º o 2º año de vida tampoco modificó las asociaciones encontradas.
Los análisis de mediciones repetitivas mostraron que las trayectorias de crecimiento fetal de los niños con convulsiones febriles se desviaron de las de los niños sin convulsiones febriles. Para este análisis, se utilizó el score de las características de crecimiento, mostrando las diferencias en los cambios de los scores por semana de embarazo entre los niños con convulsiones febriles y los sujetos control. Con este fin, los cambios semanales en los scores de las características de crecimiento de los sujetos de control se estableció en 0.
Discusión
Los autores hallaron que el crecimiento fetal reducido se asoció con un mayor riesgo de convulsiones febriles en los primeros 2 años de vida. A excepción del DTC, las asociaciones más fuertes se observaron en el 3º trimestre. En general, las asociaciones fueron más fuertes para el cuerpo que para la cabeza o las características de crecimiento cerebral.
Las convulsiones febriles constituyen un grupo heterogéneo con bases fisiopatológicas y genéticas poco claras en la actualidad. La importancia de los factores genéticos ha sido largamente reconocida. Una historia familiar de convulsiones febriles es el factor de riesgo identificado con más consistencia.
Varios factores prenatales han sido estudiados en relación con las convulsiones febriles. Los resultados de los diferentes estudios son conflictivos, pero sugieren que exposiciones adversas durante el embarazo podrían predisponer a los niños a las convulsiones febriles. El bajo peso al nacer es considerado como un marcador de un entorno fetal adverso, y en algunos estudios se asoció con un mayor riesgo de convulsiones febriles. Sin embargo, el peso al nacer es sólo un indicador crudo indirecto del crecimiento intrauterino. Diferentes patrones de crecimiento fetal puede llevar a los mismos pesos de nacimiento.
En la población de los autores, el 2% de los niños experimentó una convulsión febril en los primeros 2 años de vida. Esta proporción es comparable a los hallazgos de otros estudios. Se halló que los niños en los terciles inferiores de crecimiento fetal general del tercer trimestre presentaban con más frecuencia convulsiones febriles. Debido a que estas medidas de crecimiento fetal están altamente correlacionadas, pueden esperarse las mismas tendencias. Los análisis de mediciones repetidas mostraron que los niños con convulsiones febriles tenían menores tasas de crecimiento fetal que los sujetos control. Los hallazgos de los autores apoyan la hipótesis de que exposiciones adversas durante el embarazo pueden predisponer a los niños a las convulsiones febriles. Sin embargo, el retardo del crecimiento fetal puede ser causado por factores genéticos, así como factores ambientales. Las variaciones genéticas también podrían explicar las asociaciones encontradas. Se hicieron ajustes en varios factores que influyen en el crecimiento (etnia, sexo, talla, IMC y nivel de estudios maternos) y, lamentablemente, los datos sobre el tamaño cefálico de los padres no estuvieron disponibles.
Los autores estuvieron interesados específicamente en las características de crecimiento craneal como un posible marcador del desarrollo cerebral. En el 3º trimestre, los niños con los menores terciles de circunferencia craneana y de diámetro biparietal fetal también parecieron tener un mayor riesgo de convulsiones febriles. Sin embargo, las diferencias con los terciles más altos fueron pequeñas y, para la circunferencia craneana, no fue estadísticamente significativo. Esto puede explicarse por el hecho de que el cerebro está relativamente a salvo en el retardo del crecimiento fetal leve. Los eventos adversos durante el embarazo pueden conducir primero a la reducción del crecimiento de los tejidos periféricos, que se manifiesta con una longitud del fémur y una circunferencia abdominal reducidas. Sólo los casos más graves de retardo del crecimiento fetal llevan a una reducción del crecimiento de la cabeza. Incluso sin aparente restricción del crecimiento, pequeños cambios estructurales y funcionales pueden ocurrir en el cerebro en respuesta a las exposiciones adversas del feto. Estas adaptaciones sutiles podrían ser difíciles de detectar con las mediciones ecográficas.
Se observó que los DTC fetales pequeños se asociaban con un mayor riesgo de convulsiones febriles. El DTC podría ser un indicador más directo del desarrollo del cerebro que la circunferencia craneana. La asociación fue más fuerte en el 2º trimestre que en el 3º trimestre. Esto contrasta con las otras medidas de crecimiento fetal, especialmente para las cuales los valores pequeños en la última etapa del embarazo se asociaron con un mayor riesgo de convulsiones febriles, lo que hace hincapié en la importancia de la reducción del crecimiento. Estos resultados son consistentes con la idea de que el cerebelo es el último afectado en el retardo de crecimiento. Los mecanismos mediante los cuales un cerebelo fetal más pequeño en el 2º trimestre de embarazo podría predisponer a los niños a convulsiones febriles no se explican fácilmente; podría ser sólo un indicador aproximado de otros cambios estructurales o funcionales en el cerebro. Es necesaria investigación adicional, focalizando en las adaptaciones del desarrollo cerebral del feto como mecanismo conductor de convulsiones febriles.
Los tamaños del efecto de las asociaciones entre DTC y diámetros biparietales pequeños y el riesgo de convulsiones febriles fueron mayores para las convulsiones febriles complejas que para las simples. Esto sugiere que los factores que influyen negativamente en el desarrollo del cerebro podrían estar involucrados especialmente en la patogénesis de las convulsiones febriles complejas. Los números fueron pequeños, pero sin embargo, se debe ser cuidadoso en la interpretación de estos hallazgos.
Los autores plantearon la hipótesis de que el tabaquismo podría estar implicado en el mecanismo de restricción del crecimiento fetal y en el aumento de la susceptibilidad a las convulsiones febriles. Se reportó que fumar durante el embarazo se asociaba con riesgo de convulsiones febriles, y es bien sabido que el tabaquismo materno durante el embarazo conduce a reducción del crecimiento fetal. Además, se ha sugerido que el tabaquismo materno estaría asociado con pequeños cambios estructurales y funcionales del cerebro y con alteraciones neuroconductuales y cognitivas. El efecto estimado para las asociaciones entre las características de crecimiento fetal y el riesgo de convulsiones febriles, sin embargo, fue sólo ligeramente modificado por los datos de tabaquismo pasivo o activo durante el embarazo. Esto sugiere que la exposición del feto al humo del tabaco no explicaría la asociación. El tabaquismo todavía podría estar asociado de forma independiente con las convulsiones febriles.
El número de episodios de fiebre en la vida temprana también podría explicar parte de las asociaciones entre el crecimiento del feto y el riesgo de convulsiones febriles. Los niños con retraso en el crecimiento podrían ser más propensos a enfermedades infecciosas, que son un requisito previo para las convulsiones febriles. Sin embargo, el ajuste de los análisis para el número de episodios febriles no cambió el efecto de las estimaciones materialmente.
Algunas consideraciones metodológicas necesitan ser discutidas. Una fortaleza de este estudio es la cohorte poblacional con un gran número de sujetos estudiados desde el embarazo temprano, con amplias mediciones ecográficas realizadas durante el mismo. Los datos sobre las convulsiones febriles se recogieron en una base anual y por lo tanto fueron menos dependientes de los registros de los padres. Este estudio también tiene algunas limitaciones. La información sobre los eventos paroxísticos no estuvo disponible para todos los participantes. El análisis de subgrupos mostró que la falta de respuesta fue selectiva; los participantes que no respondieron a los cuestionarios eran frecuentemente de origen distinto al holandés, tenían niveles de educación más bajos, y con mayor frecuencia continuaban fumando durante el embarazo. Por lo tanto, los resultados de los autores deben extrapolarse con cautela sólo a este grupo. Debido a que es poco probable que los mecanismos de selección fueran dependientes de los factores determinantes y de los resultados, esto seguramente no afectó a las asociaciones encontradas. Por último, no existe ningún instrumento de detección validado para las convulsiones febriles. Las preguntas de selección de los autores se basaron en cuestionarios utilizados previamente para trastornos convulsivos, con ajuste para este grupo de edad joven y extendido con algunas preguntas que parecían relevantes.
Conclusión
Los resultados de los autores sugieren que el retardo de crecimiento fetal se asocia con un aumento del riesgo de convulsiones febriles en los primeros dos años de vida. Esto fue más evidente para el peso fetal estimado, la longitud del fémur, y el DTC. Exposiciones ambientales adversas, así como factores genéticos podrían ser responsables de este retardo del crecimiento.
Comentario
Este estudio analizó la relación de distintos parámetros de medición antropométrica sugestivos de retraso de crecimiento fetal con el riesgo de presentar convulsiones febriles en los 1º dos años de vida, considerando también como factor influyente el tabaquismo materno durante el embarazo. Si bien se hallaron asociaciones, éstas fueron más evidentes en una población con características particulares. Los autores sugieren que factores adversos genéticos y ambientales que generan retardo del crecimiento fetal podrían producir cambios estructurales y funcionales a nivel cerebral, además de las variaciones en las mediciones antropométricas ecográficas, que podrían favorecer la aparición de convulsiones febriles. Se requerirán nuevos estudios que avalen estas conclusiones.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol