Retardo del crecimiento fetal y riesgo de convulsiones febriles

Las convulsiones febriles son el tipo más frecuente de convulsiones en la infancia, afectando al 2 - 5% de todos los niños entre los 3 meses y los 5 años de edad. La mayor incidencia se  observa durante los primeros 2 años de vida. La causa de las convulsiones febriles permanece desconocida. Factores genéticos y ambientales pueden ser importantes.

Varios factores prenatales y perinatales han sido estudiados en relación a las convulsiones febriles. Complicaciones maternas durante el embarazo, parto prematuro y un bajo peso al nacer se han sugerido como asociados con un mayor riesgo de convulsiones febriles. El tabaquismo materno durante el embarazo también se ha asociado con convulsiones febriles. Aunque los resultados son inconsistentes, estos hallazgos sugieren que exposiciones ambientales adversas sobre el feto podrían predisponer a los niños a las convulsiones febriles.

El bajo peso al nacer es generalmente considerado un marcador de un entorno fetal adverso. El mismo peso al nacer podría resultar de diferentes trayectorias de crecimiento fetal. Para el conocimiento de los autores, el crecimiento fetal no se ha estudiado previamente en relación con las convulsiones febriles. El tabaquismo materno podría estar involucrado en las vías principales de retraso de crecimiento fetal y de mayor riesgo para convulsiones febriles. El tabaquismo materno continuo durante el embarazo se asocia con una disminución de la tasa de crecimiento fetal y también parece conducir a pequeños cambios estructurales cerebrales. El tabaquismo puede conducir a un mayor riesgo de convulsiones febriles a través de un desarrollo cerebral subóptimo.

Para el presente estudio, se planteó la hipótesis de que el retraso del crecimiento fetal (más específicamente, retardo de crecimiento de la cabeza y el cerebro) podría estar asociado con un mayor riesgo de convulsiones febriles en la infancia. Se evaluó si el retardo del crecimiento fetal en el segundo y tercer trimestre de embarazo, así como el tabaquismo materno, llevan a un aumento del riesgo de convulsiones febriles.

Métodos

Diseño y población en estudio

Este estudio fue anexado en el Estudio Generación R, un estudio de cohorte prospectivo basado en población desde el inicio de la vida fetal en adelante. Este estudio está diseñado para identificar determinantes de crecimiento, de desarrollo y salud ambientales y genéticos. El estudio Generación R es llevado a cabo en Rotterdam, la segunda ciudad más grande de los Países Bajos. Las madres elegibles fueron aquellas que residían en el área de estudio en la fecha de parto, entre abril de 2002 y enero del 2006. El enrolamiento se realizó en el embarazo temprano, pero fue posible también hasta el nacimiento del niño. En total, 9778 madres se inscribieron en el estudio, y 8880 durante el embarazo. Dieron a luz a 9.745 niños vivos, y de éstos 7893 fueron incluidos en las evaluaciones de seguimiento postnatal. De todos los niños que fueron elegibles al nacimiento, el 61% participó en el estudio. Las evaluaciones se planificaron en el embarazo temprano (edad gestacional < 18 semanas), a mitad del embarazo (edad gestacional de 18 - 25 semanas), y al final del mismo (edad gestacional > 25 semanas) e incluyó cuestionarios, exámenes físicos, y exámenes de ultrasonido fetal. Estas mediciones se consideraron como mediciones del 1º, 2º y 3º trimestre, respectivamente. La información sobre crecimiento y desarrollo postnatal de los niños participantes se obtuvo a través de cuestionarios y mediciones en las consultas de rutina en los centros de salud infantil.

Para este estudio sobre crecimiento fetal y convulsiones febriles, se seleccionaron las participantes que fueron incluidas durante el embarazo y que dieron su consentimiento completo para las evaluaciones de seguimiento postparto (n= 6559). Los mellizos y los niños que no nacieron a término fueron excluidos. De los 5.797 participantes resultantes, el cuestionario de 12 meses fue enviado a 5653 y el cuestionario de 24 meses a 5677 de ellos. Ambos cuestionarios fueron enviados por correo a 5.641 participantes. Las tasas de respuesta para los cuestionarios a los 12 y 24 meses fueron 72% y 75%, respectivamente. En total, 3647 participantes devolvieron los cuestionarios. Además, 275 participantes fueron excluidos porque no respondieron las preguntas de selección o el cuestionario adicional en los casos de screening positivo. En total, 259 madres participaron con más de un niño en el estudio. Debido a que los resultados no difirieron después de la exclusión randomizada de uno de los hermanos, éstos se incluyeron en el análisis. Los análisis se basaron en 3.372 sujetos, de los cuales 67 (2%) tuvieron diagnóstico de convulsiones febriles. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica del Centro Médico Erasmus (Rotterdam, Holanda). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes.

Características del crecimiento fetal

Las ecografías se realizaron en el 1º, 2º y 3º trimestres de embarazo. Las mediciones  del 1º trimestre no se incluyeron porque estos exámenes ecográficos fueron utilizados principalmente para establecer la edad gestacional del feto. Las mediciones de crecimiento fetal utilizadas para el presente estudio incluyeron el diámetro craneal biparietal, el diámetro transversal cerebeloso (DTC), circunferencia cefálica, circunferencia abdominal, y longitud del fémur en el 2º y 3º trimestre. El peso fetal estimado fue calculado utilizando la fórmula descripta por Hadlock y col., que es: log (peso fetal estimado) = 1.326 - (0.00326 × circunferencia abdominal × longitud del fémur) + (0.0107 × circunferencia craneana) + (0.0438 × circunferencia abdominal) + (0.158 × longitud del fémur). El parámetro DTC no fue medido en todas las participantes mujeres debido a éste se agregó al protocolo de estudio durante la recopilación de datos. Se asumió que la falta de datos de DTC se distribuirían al azar entre los participantes.

Evaluación de convulsiones febriles

La información sobre la ocurrencia de convulsiones febriles se recolectó mediante cuestionarios a las edades de 12 y 24 meses. Además de las preguntas directas sobre  convulsiones febriles, se les preguntó a los padres acerca de síntomas que podrían haber sido causados por una convulsión.

Si más de una de estas preguntas era respondida positivamente, a continuación, se enviaba un cuestionario ampliado en relación con este episodio para recoger información detallada sobre el evento. Si se realizaron consultas médicas, se obtuvieron los registros médicos de la visita. Las convulsiones febriles se definieron como una condición de la infancia caracterizada por convulsiones que ocurren durante un episodio febril agudo pero sin evidencia de infecciones intracraneales u otras causas definidas. Según esta definición, las convulsiones febriles en  niños con discapacidad neurológica conocida no se consideran convulsiones febriles. En base a la información disponible, los eventos fueron clasificados como convulsiones febriles u otros eventos por dos de los autores. Cuando no se llegó a un consenso,  los acontecimientos se clasificaron como desconocidos.

Tabaquismo materno durante el embarazo

Los hábitos de tabaquismo materno se evaluaron con cuestionarios trimestrales y fueron clasificados como: ausencia de tabaquismo durante el embarazo (nunca fumó o dejó de fumar antes del embarazo o en el 1º trimestre) o tabaquismo durante el embarazo (continuó fumando después de conocerse el embarazo). Se definió tabaquismo pasivo como el hábito de fumar a diario en el ambiente laboral o en la casa.

Covariables

Fecha de nacimiento, peso al nacer y sexo se obtuvieron de los registros hospitalarios. La información sobre el nivel educativo de la madre, de la etnia de los padres y de las historias médicas se obtuvo mediante cuestionarios al momento del enrolamiento en el estudio. La talla y el peso de la madre fueron evaluados en la primera visita durante el embarazo, y se calculó el índice de masa corporal (IMC). La información sobre episodios febriles se obtuvo a partir de los cuestionarios a los 12 y 24 meses. Los episodios frecuentes de fiebre se definieron como > 2 episodios febriles en los períodos de 6 a 12 meses y de 12 meses a 24 años.

Análisis de datos

Para examinar si la falta de respuesta era selectiva, se compararon las características de base de los participantes con y sin información de convulsiones febriles. A continuación, se examinaron las asociaciones de las características del crecimiento fetal en el segundo y tercer trimestre de embarazo con el riesgo de desarrollar convulsiones febriles en los primeros 2 años de vida. Para tener en cuenta la edad gestacional de las medidas fetales, se construyeron scores ajustados por edad gestacional con los datos de la población total del estudio. Estos  scores se categorizaron para las diferentes características de crecimiento fetal en terciles, y se realizó un análisis de regresión logística para calcular el riesgo (odds ratio [OR]) de desarrollar convulsiones febriles durante los 2 primeros años de vida, con el mayor tercil como referencia. Estos modelos fueron utilizados para cada característica de crecimiento en el 2º y 3º trimestres. Se hicieron ajustes para las características basales (sexo del feto y origen étnico, y talla, IMC y nivel educativo de la madre) que podrían influir en el crecimiento fetal. Debido a que el ajuste para las características antropométricas paternas no cambiaba los resultados, esas medidas no se incluyeron en el modelo. También se realizaron pruebas de tendencia mediante la introducción de los scores de las características de crecimiento como variables continuas en los modelos. Posteriormente, para evaluar si el tabaquismo materno durante el embarazo actuaba como un intermediario en la asociación, los modelos también se ajustaron para tabaquismo activo y pasivo durante el embarazo. Se implementaron las mismas medidas para los episodios febriles frecuentes del niño, ya que también podrían considerarse como un intermediario.

Por último, se utilizaron mediciones repetitivas de los parámetros de crecimiento durante el embarazo para examinar si las trayectorias de crecimiento fetal de los niños con convulsiones febriles diferían de las de los niños sin este cuadro clínico. Se utilizaron modelos de regresión repetitivos para considerar la dependencia entre mediciones para el mismo sujeto. En primer lugar, los modelos que mejor se ajustaban con los resultados (desviaciones estándar de las características de crecimiento) en función de la edad gestacional se construyeron utilizando  fracciones polinomiales. Luego, las convulsiones febriles fueron introducidas en el modelo como el principal predictor del crecimiento fetal. De esta manera, se obtuvo un coeficiente de regresión que reflejó la diferencia en los cambios en los scores por cada semana de embarazo entre niños con y sin convulsiones febriles.

Resultados

Los análisis con falta de respuestas mostraron que los participantes sin información sobre convulsiones febriles con más frecuencia eran de origen distinto al holandés, sus madres tenían niveles educativos más bajos y habían continuado fumando durante el embarazo. Los niños con convulsiones febriles más frecuentemente tenían bajo peso al nacer y sus madres tenían un bajo nivel de educación.

Los parámetros generales de crecimiento en el 2º trimestre no se asociaron con un riesgo de convulsiones febriles en los 1º dos años de vida. En el 3º trimestre, los niños con los terciles más bajos de longitud del fémur (OR: 2.32 [Intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.20- 4.48]), circunferencia abdominal (OR: 2.01 [IC 95%: 1.06 -3.80]) y peso fetal estimado (OR: 2.57 [IC 95%: 1.34 – 4.96]) presentaron un mayor riesgo de convulsiones febriles, en comparación con los niños en los terciles más altos. En cuanto a las características de crecimiento  de la cabeza y el cerebro, un menor DTC en el 2º trimestre se asoció con un mayor riesgo de convulsiones febriles. Los ORs para convulsiones febriles en los terciles más bajos y medios del DTC, en comparación con el tercil más alto, fueron 2.87 (IC 95%: 1.31- 6.28) y 2.36 (IC 95%: 1.07 - 5.18), respectivamente. En el tercer trimestre, los diámetros biparietales pequeños se asociaron con el desarrollo de convulsiones febriles (OR: 1.93 [IC 95%: 1.00 -3.72]). Tendencias similares se observaron para la circunferencia craneana (OR: 1.39 [IC 95%: 0.74 -2.63]) y el DTC (OR: 1.67 [IC 95%: 0.87-3.22]) del 3º trimestre, pero estas asociaciones no fueron estadísticamente significativas. La prueba de tendencia también fue significativa para el DTC en el 3º trimestre. Además, se repitió el análisis para las convulsiones febriles simples y complejas por separado. Los tamaños del efecto de las asociaciones fueron similares para las convulsiones febriles simples (n=50). Para las convulsiones febriles complejas (n=11), el efecto estimado para las asociaciones entre DTC y diámetros biparietales pequeños y convulsiones febriles aumentó; sin embargo, debido al número pequeño, esto no fue estadísticamente significativo.

El ajuste para el tabaquismo materno activo y pasivo durante el embarazo sólo influyó ligeramente en la asociación entre el tamaño fetal pequeño y las convulsiones febriles, lo que sugiere que el tabaquismo materno continuo durante el embarazo no medió en estas asociaciones. El ajuste adicional para los episodios frecuentes de fiebre en el 1º o 2º año de vida tampoco modificó las asociaciones encontradas.

Los análisis de mediciones repetitivas mostraron que las trayectorias de crecimiento fetal de los niños con convulsiones febriles se desviaron de las de los niños sin convulsiones febriles. Para este análisis, se utilizó el score de las características de crecimiento, mostrando las diferencias en los cambios de los scores por semana de embarazo entre los niños con convulsiones febriles y los sujetos control. Con este fin, los cambios semanales en los scores de las características de crecimiento de los sujetos de control se estableció en 0.