Riesgosa asociación | 04 JUL 11

Enfermedad del hígado graso no alcohólico

La evidencia sugiere una estrecha asociación entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Autor/a: Dres. Giovanni Targher, Christopher P. Day, Enzo Bonora N Engl J Med 2010;363:1341-50.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) abarca un espectro de condiciones patológicas que van desde la esteatosis simple a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la cirrosis. La enfermedad ha alcanzado proporciones de epidemia y es la causa más común de enfermedad hepática crónica en los países occidentales, en los que aproximadamente el 20 al 30% de los adultos de la población general tienen EHGNA. Su prevalencia aumenta del 70 al 90% en las personas obesas o diabéticas; estos pacientes también tienen mayor riesgo de desarrollar fibrosis avanzada y cirrosis.

 El reconocimiento de la importancia de la EHGNA y su asociación con el síndrome metabólico ha estimulado el interés en su supuesto papel en el desarrollo y la progresión de las enfermedades cardiovasculares. La  evidencia acumulada hasta el momento sugiere que la enfermedad cardiovascular dicta la evolución en los pacientes con EHGNA, con más frecuencia y en mayor medida que lo hace influye la enfermedad hepática. Debido a la relación entre los dos trastornos, estos pacientes requieren una vigilancia más cuidadosa.

Prevalencia de la enfermedad cardiovascular

Marcadores de riesgo cardiovascular subclínico

Por lo general, los adultos y niños con EHANA cumplen con los criterios de diagnóstico para el síndrome metabólico (es decir, obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia aterogénica y disglucemia) y, por tanto, tienen múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. En comparación con los sujetos control sin esteatosis, los pacientes con EHGNA presentan una alteración de la vasodilatación mediada por el flujo y, engrosamiento de la íntima y media de la arteria carótida ( dos marcadores fiables de aterosclerosis subclínica) que son independientes de la obesidad y de otros factores de riesgo establecidos. Aunque algunos estudios recientes no han  hallado ninguna asociación significativa entre la EHGNA y el engrosamiento de la íntima y media de la arteria carótida o el depósito de calcio carotídeo (cuantificado mediante la tomografía computarizada, una revisión sistemática como así el metaanálisis de 7 estudios de corte transversal (con un total de 3.497 sujetos) confirmaron que la EHGNA diagnosticada mediante la ecografía se asocia estrechamente con el engrosamiento de la íntima y media de la arteria carótida y una mayor prevalencia de placas en esas arterias.
 
En un estudio realizado en 2.006, los autores comprobaron que el grosor de la íntima-media de la arteria carótida fue mayor en los pacientes con EHNA, intermedio en los pacientes con esteatosis simple y más bajo en los controles sanos, comparados por edad, sexo e índice de masa corporal. Por otra parte, la gravedad histológica de la EHNA se asoció con el grado de engrosamiento de la íntima-media de la arteria carótida, en forma independiente de los factores de riesgo cardiovascular clásicos, de la resistencia a la insulina y de los componentes del síndrome metabólico. Serán necesarios estudios más grandes para confirmar la reproducibilidad de estos resultados. Los pacientes jóvenes con EHGNA que no son obesos ni diabéticos o hipertensos tienen características ecocardiográficas de disfunción primaria del ventrículo izquierdo y alteración del metabolismo energético del ventrículo izquierdo, confirmado por la espectrometría por resonancia magnética cardiaca con P31.

Enfermedad cardiovascular con manifestación clínica

Dada la estrecha asociación entre la EHGNA y los marcadores de enfermedad cardiovascular subclínica, no es sorprendente que los pacientes con diagnostico ecográfico de EHGNA tengan mayor prevalencia de  enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta, comparados con los sujetos control sin esteatosis. En un estudio de aproximadamente 3.000 pacientes no seleccionados con diabetes tipo 2, la prevalencia de enfermedad cerebrovascular, coronaria y vascular periférica fue notablemente más elevada en los pacientes con EHGNA que en los pacientes sin EHGNA, independientemente de los factores de riesgo tradicionales, la duración de la diabetes, el grado de control glucémico, el uso de hipolipemiantes, hipoglucemiantes, antihipertensivos o medicamentos  antiplaquetarios y, los componentes del síndrome metabólico. En un estudio de adultos con diabetes tipo 1, los resultados fueron similares. En una cohorte de base comunitaria de 2.088 trabajadores, la presencia de EHGNA en la ecografía se asoció en forma independiente con un aumento de la prevalencia de cardiopatía isquémica. En pacientes consecutivos remitidos para la realización de una angiografía coronaria electiva, la EHGNA se asoció con enfermedad coronaria más grave, independiente de los factores de  riesgo establecidos. Por otra parte, en los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad arterial coronaria, la EHGNA evaluada por espectroscopia por resonancia magnética se asoció con una reducción de la perfusión miocárdica, grasa visceral y sensibilidad a la insulina (según la evaluación del clamp hiperinsulinémico euglucémico), independientemente de los factores de riesgo tradicionales. Por último, un estudio de autopsia de 742 niños mostró que la prevalencia de enfermedad coronaria se duplicó en los pacientes con EHGNA.

Mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares

Biopsia hepática

En general, los estudios publicados han demostrado que la mortalidad entre los pacientes con EHGNA fue mayor que en la población general, debido principalmente a enfermedad cardiovascular concomitante y a la disfunción hepática. La magnitud del riesgo de muerte depende del ajuste aplicado al estudio y los métodos de comprobación. En un estudio retrospectivo de cohorte comunitaria, de 420 pacientes con EHGNA que fueron seguidos durante una media de 7,6 años, la tasa de muerte por cualquier causa (siendo las causas más comunes las enfermedades cardiovasculares o el cáncer) fue mayor entre los pacientes con EHNA o cirrosis que en la población general, siendo las enfermedades cardiovasculares la causa más frecuente de muerte en 173 pacientes con EHGNA comprobada por biopsia (seguidos durante 13 años).

Ekstedt et al. comprobaron que en los 129 pacientes con EHNA de la población general, el riesgo de muerte a los 14 años por enfermedad cardiovascular se duplicó. Por otra parte, Soderberg et al. recientemente confirmaron que luego de un seguimiento medio de 21 años de pacientes con EHGNA, la EHNA (no así la esteatosis simple) se asoció con una mayor mortalidad por todas las causas y por enfermedad cardiovascular y por causas relacionadas con el hígado. Todos estos datos proporcionan evidencia clara de que las enfermedades cardiovasculares son una amenaza grave para los pacientes con EHNA. Sin embargo, estos estudios, que examinaron la historia natural de la EHGNA confirmada histológicamente, eran estudios retrospectivos de cohortes con un número relativamente pequeño de pacientes que fueron atendidos en centros de atención de tercer nivel¾características que limitan la generalización de los resultados a los pacientes de la población general.

Enzimas hepáticas séricas

Muchos estudios poblacionales importantes que utilizaron los niveles séricos elevados de las enzimas hepáticas como sustituto de los marcadores de EHGNA (y por consiguiente, debe ser interpretado con cautela) han demostrado que esta enfermedad se asocia con un riesgo más elevado de enfermedad cardiovascular, independientemente del consumo de alcohol y de varios de los factores de riesgo cardiovascular establecidos. En una revisión y un metaanálisis de 11 estudios prospectivos, Fraser et al. confirmaron que el nivel sérico elevado de la γ-glutamiltransferasa es un predictor independiente, a largo plazo, de eventos vardiovasculares tanto en hombres como en mujeres.

El meta-análisis de los 2 únicos estudios prospectivos que utilizaron el nivel sérico de la alanina aminotransferasa como un marcador indirecto de EHGNA no halló ninguna asociación independiente con la enfermedad cardiovascular. Algunos estudios y no todos han confirmado que un aumento del nivel de alanina aminotransferasa sérica es menos predictivo de eventos cardiovasculares que el aumento de la γ-glutamiltransferasa sérica, reconocida como un marcador no solo de EHGNA sino también del estrés oxidativo.

Ecografía hepática

Hamaguchi et al. informaron que la EHGNA diagnosticada por ecografía en una cohorte comunitaria de adultos sanos se asoció con mayor riesgo de eventos cardiovasculares no fatales, independientemente de los factores de riesgo cardiometabólicos; también se comprobó que la EHGNA es un predictor independiente de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Más recientemente, en un estudio poblacional de 4.160 sujetos de mediana edad, Haring y otros. comprobaron que la ecografía hepática es útil en los pacientes con niveles aumentados de γ-glutamiltransferasa, no solo para el diagnóstico de EHGNA, sino también para estratificar mejor el riesgo cardiovascular.

Hasta ahora, las pruebas de los estudios prospectivos publicados sugieren que los pacientes con EHGNA tienen múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y que en estos pacientes, la enfermedad cardiovascular es una causa de muerte mucho más común que la enfermedad hepática, especialmente aquellos con EHNA;  y que la EHGNA está vinculada a un riesgo mayor de eventos cardiovasculares, tanto en los pacientes con diabetes tipo 2 como en los pacientes no diabéticos. Sin embargo, se requiere más investigación para determinar si la EHGNA entraña un riesgo independiente por encima y más allá de los factores de riesgo cardiovascular conocidos. Aunque este concepto se apoya en la evidencia, son muy pocos los estudios que se han llevado a cabo, con una metodología poco rigurosa. Hacen falta otros estudios prospectivos a gran escala que abarquen un grupo más amplio de factores de riesgo conocidos, con el fin de arribar a conclusiones firmes acerca de cualquier contribución independiente que el hígado pueda hacer respecto del aumento del riesgo cardiovascular en los pacientes con EHGNA.

Mecanismos alternativos que vinculan a la enfermedad del hígado graso no alcohólico con la enfermedad cardiovascular

Desde el punto de vista fisiopatológico hay dos cuestiones clave que deben abordarse. En primer lugar, los autores se preguntan si la EHGNA se asocia a la enfermedad cardiovascular como consecuencia de los factores de riesgo compartidos, o si la EHGNA    contribuye a la enfermedad cardiovascular, independientemente de esos factores. En segundo lugar, el interrogante es si el riesgo cardiovascular también aumenta en los pacientes con esteatosis simple, o si el medio necroinflamatorio de la EHNA constituye un estímulo proaterogénico necesario.

La estrecha correlación entre la EHGNA, la obesidad abdominal y la  resistencia a la insulina hacen que sea extremadamente difícil distinguir las relaciones causales precisas subyacentes al aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en los pacientes con EHGNA. 

Obesidad visceral, inflamación y resistencia a la insulina

El tejido adiposo visceral expandido e inflamado libera una amplia gama de moléculas potencialmente involucradas en el desarrollo de la resistencia a la insulina y la aterosclerosis, incluyendo los ácidos grasos libres, la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), la proteína quimiotáctica monocítica 1 (también denominada liganado de quimiocinas 2 CC), y otras citocinas proinflamatorias. Estas citocinas pueden derivar de los adipositos mismos, los macrófagos infiltrantes o ambos. Una revisión detallada ha mostrado que la inflamación del tejido adiposo es uno de los primeros pasos en la cadena de eventos que llevan a la resistencia a la insulina, especialmente las citocinas que generan una cadena de acontecimientos que conducen a la resistencia a la insulina, sobre todo en personas obesas y personas con sobrepeso. La activación de las vías proinflamatorias está mediada por los receptores de citocinas y los receptores de reconocimiento de patrones, incluyendo los receptores símil Toll y los receptores de los productos finales de la glicación avanzada, responsables del sistema inmune innato.  Estas vías convergen en dos vías de señalización de los principales factores de transcripción¾a saber, la vía del factor nuclear kB (NF-kB), la cual es activada por el inhibidor de la NF-kB cinasa ß, y la vía de c-Jun N- terminal cinasa (JNK). Los datos experimentales obtenidos en ratones indican que la activación de JNK en el tejido adiposo puede traducirse en resistencia a la insulina en el hígado.

 

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