Introducción y objetivos

La Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) elaboró recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) unipolar. Si bien existen numerosos estudios sobre la administración de antidepresivos a estos pacientes, la generalización de los resultados a la práctica clínica se ve limitada por cuestiones metodológicas. La elaboración de las recomendaciones tiene como fin ayudar a los profesionales a tratar a cada paciente según sus características individuales. Con el objetivo de reevaluar dichas recomendaciones de acuerdo con la información más reciente, se llevó a cabo una selección de estudios incluidos en bases de datos como PubMed y PsychInfo. También se consideraron las referencias incluidas en otros trabajos y las recomendaciones elaboradas con anterioridad, entre otras fuentes. Se prestó especial atención a la información obtenida en metanálisis y revisiones sistemáticas.

Selección de antidepresivos

Principios del tratamiento farmacológico

Los principios del tratamiento farmacológico de los pacientes depresivos incluyen una evaluación diagnóstica adecuada, la realización de análisis de laboratorio en los casos indicados, el monitoreo periódico, el empleo de escalas de evaluación y la selección individualizada del antidepresivo a administrar. El cumplimiento terapéutico es un tema importante ya que la tasa de interrupción del tratamiento antidepresivo es elevada debido a la falta de respuesta, la estigmatización y la aparición de eventos adversos.

Antidepresivos de primera línea

Los antidepresivos de primera línea son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y los agentes más nuevos. Debido a puntos relacionados con la tolerabilidad y la seguridad, los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) son considerados agentes de segunda y tercera línea, respectivamente. La quetiapina también se incluye entre los agentes de segunda línea para el tratamiento de los pacientes con depresión. Dada la ausencia de diferencias de tolerabilidad y eficacia entre los antidepresivos de segunda generación, todos pueden considerarse drogas de primera línea para el tratamiento de los pacientes con TDM. No obstante, la elección de la droga a administrar deberá adecuarse a las características y a la situación de cada paciente.

Eficacia comparada de los ISRS y los antidepresivos más nuevos

Los resultados de estudios recientes permiten indicar la ausencia de diferencias de eficacia antidepresiva entre los ISRS y las drogas más antiguas. Entre los antidepresivos más nuevos, sólo la sertralina sería superior comparada con otros agentes, aunque también se informó la superioridad de la mirtazapina, la venlafaxina, la sertralina y el escitalopram en términos de índice de respuesta. En cambio, el índice de respuesta asociado con la administración de reboxetina fue inferior al del resto de los agentes. Según lo informado por un panel de expertos internacional, existen fundamentos suficientes para indicar la superioridad definitiva de la clomipramina, el escitalopram y la venlafaxina. En cambio, la superioridad de la duloxetina, el milnacipran y la mirtazapina frente a los ISRS es probable.

Tratamiento antidepresivo, tendencia suicida y otros efectos adversos graves

La preocupación sobre la asociación entre la administración de antidepresivos nuevos y el riesgo de suicidio prevaleció durante los últimos años. Sin embargo, los estudios disponibles no permiten arribar a conclusiones definitivas al respecto. No es posible afirmar la asociación entre el riesgo elevado de suicidio y el tratamiento con ISRS y otros antidepresivos de segunda generación en pacientes adultos. En cuanto a los niños y adolescentes, la información es menos clara aún.

El tratamiento con ISRS o IRSN a largo plazo puede asociarse con efectos adversos graves pero infrecuentes, como el síndrome serotoninérgico, ante la prescripción concomitante de otros agentes serotoninérgicos como los IMAO. Además, el tratamiento con ISRS se vincularía con un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal alta, especialmente en pacientes tratados con antiinflamatorios no esteroides (AINES). La osteoporosis y la hiponatremia serían otros cuadros graves pero infrecuentes asociados con el empleo de ISRS. En cuanto a la aparición de convulsiones, la información disponible es heterogénea.

Tolerabilidad de los antidepresivos

En términos generales, la fluvoxamina tiene una tolerabilidad inferior comparada con otros ISRS, en tanto que la sertralina y el escitalopram tienen mayor aceptabilidad. En cuanto a la incidencia de efectos adversos individuales, la administración de fluoxetina se asocia con una frecuencia mayor de síntomas gastrointestinales que otros ISRS. En cambio, la paroxetina provoca más sedación y sudoración, mientras que la sertralina se relaciona con una frecuencia mayor de diarrea. La duloxetina y la venlafaxina generan más nauseas y vómitos que los ISRS, la mirtazapina y la paroxetina provocan más aumento ponderal y la trazodona y la mirtazapina producen más sedación. Una vez alcanzada la respuesta y la remisión, es aconsejable tratar los efectos adversos para impedir la interrupción del tratamiento. Entre las estrategias útiles al respecto se menciona el empleo de agentes adyuvantes.

En líneas generales, los agentes serotoninérgicos provocan más efectos adversos gastrointestinales que los agentes no serotoninérgicos. Las náuseas son menos frecuentes al emplear formulaciones de liberación prolongada y son más graves al inicio del tratamiento. Entre las estrategias para disminuir la incidencia de efectos adversos gastrointestinales se incluye la administración de las drogas junto con las comidas o en una toma diaria. Los antidepresivos también pueden provocar efectos adversos neurológicos. En caso de cefalea puede ser de utilidad el tratamiento sintomático. En presencia de insomnio, algunos pacientes se benefician al recibir benzodiazepinas o hipnóticos durante un período limitado. Asimismo, las benzodiazepinas pueden mejorar el nerviosismo y la activación observados al inicio del tratamiento con ISRS o IRSN. En general, los ISRS y los antidepresivos más nuevos no generan cambios significativos del peso corporal, aunque la mirtazapina y la paroxetina pueden provocar aumento ponderal. Además, la suspensión abrupta del tratamiento con paroxetina o venlafaxina puede generar síntomas de interrupción.

Disfunción sexual

Los ISRS, especialmente la fluoxetina y la paroxetina, pueden provocar efectos adversos sexuales. En cambio, la agomelatina, el bupropión, la mirtazapina y la moclobemida no tienen esta desventaja. Asimismo, los IRSN provocan disfunción sexual con menor frecuencia que los ISRS. La disfunción sexual causada por los antidepresivos generalmente no remite en forma espontánea. Entre las estrategias empleadas para revertir este efecto adverso se incluyen la disminución de la dosis, el agregado de bupropión, sildenafil o mirtazapina, o el cambio de droga.

Interacciones farmacológicas

La mayoría de las interacciones farmacológicas vinculadas con el tratamiento antidepresivo tienen lugar a nivel del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450) y la glucoproteína-P. Dado que la mayoría de los nuevos antidepresivos son metabolizados por más de una isoenzima del CYP450, las interacciones con los inhibidores o los inductores enzimáticos generalmente no son significativas. La rifampicina es un inductor del CYP450 y puede disminuir la eficacia de los antidepresivos. En cambio, la ciprofloxacina y otros inhibidores del CYP1A2 pueden aumentar los niveles de agomelatina o duloxetina. Los antidepresivos también pueden inhibir al CYP450. Por ejemplo, la fluoxetina y la paroxetina inhiben al CYP2D6 y aumentan los niveles de beta bloqueantes, entre otras drogas. En cambio, la fluvoxamina inhibe al CYP1A2, 2C19 y 3A4, y aumenta el nivel de otras sustancias. La glucoproteína-p es un transportador ubicado en la barrera hematoencefálica e intestinal involucrado en el transporte de los antidepresivos y otras drogas, que puede ser inhibido por la paroxetina y la sertralina. Esto resulta en un aumento de los niveles de sustancias como la digoxina, la ciclosporina y los bloqueantes cálcicos.

Otros factores que influyen sobre la selección de antidepresivos

Entre los factores adicionales a considerar al elegir un antidepresivo se destaca el subtipo de depresión. La información sobre la utilidad de los nuevos antidepresivos en caso de depresión típica o melancólica no permite indicar diferencias significativas al respecto. En cambio, los pacientes con depresión y síntomas psicóticos deberían recibir tratamiento combinado con antipsicóticos. Los adultos jóvenes responderían mejor a los agentes serotoninérgicos que a los noradrenérgicos. En pacientes con síntomas inicialmente más graves, la utilidad del escitalopram sería superior a la de la fluoxetina y la paroxetina.

Respuesta clínica

El efecto de los antidepresivos puede demorar entre 2 y 4 semanas o más en aparecer. No obstante, en estudios más recientes se informó que el inicio de acción antidepresiva puede tener lugar dentro de las dos primeras semanas de tratamiento y que la mejoría precoz es un indicador de remisión. Por lo tanto, en ausencia de mejorías luego de 2 semanas de tratamiento es recomendable efectuar un cambio del plan terapéutico. En cambio, los pacientes que presentan mejorías leves pero superiores a la mínima esperada luego de 4 a 6 semanas de tratamiento, deberían continuar el mismo esquema durante 2 a 4 semanas más antes de cambiar de estrategia terapéutica.

Ausencia de respuesta

Aproximadamente dos tercios de los pacientes no responden al primer tratamiento antidepresivo. En estos casos se aconseja reevaluar el diagnóstico y el tratamiento. En caso de resistencia al tratamiento puede ser útil el agregado de terapia electroconvulsiva o estimulación magnética transcraneal, el cambio de antidepresivo y el agregado de una segunda droga. El cambio de antidepresivo no debe limitarse a la administración de un agente con un mecanismo de acción diferente del anterior, aunque la información al respecto es escasa. Otras estrategias útiles incluyen el agregado de litio, antipsicóticos atípicos o triyodotironina (T3). Aunque la combinación de antidepresivos es habitual en muchos países, la información que avala su utilidad es limitada.

Los estudios de comparación entre los beneficios relativos del cambio de antidepresivo y el agregado de un agente adyuvante son muy pocos. Por este motivo, el profesional deberá decidir la estrategia a aplicar según los antecedentes del paciente, los efectos adversos del primer antidepresivo administrado y los efectos adversos potenciales del nuevo agente. En ausencia de respuesta o en caso de respuesta incompleta puede ser eficaz el cambio de droga o el agregado de un agente adyuvante. No obstante, la información sobre la eficacia relativa de dichas estrategias es limitada. Antes de tomar decisiones terapéuticas debe evaluarse el nivel de mejoría y tolerabilidad en cada etapa del tratamiento.

Duración del tratamiento

Una vez lograda la mejoría terapéutica, el tratamiento debe mantenerse con la misma droga y dosis con el fin de evitar recaídas y recurrencias. En un estudio realizado en pacientes con depresión recurrente se informó que la terapia de mantenimiento debe tener una duración mínima de 2 años. No obstante, la duración de la terapia de mantenimiento debe adaptarse a las características de cada paciente. Aquellos con factores de vulnerabilidad como la depresión de inicio precoz, la desventaja psicosocial, la comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos y las enfermedades médicas crónicas deberían recibir terapia de mantenimiento más prolongada. No debe olvidarse la utilidad de la terapia cognitivo conductual para prevenir las recaídas y recurrencias y acortar la terapia de mantenimiento. La interrupción del tratamiento farmacológico siempre debe ser gradual e incluir un monitoreo regular.

Poblaciones especiales

La información sobre el empleo de antidepresivos durante el embarazo es muy limitada. De acuerdo con los datos existentes, los ISRS y los antidepresivos más nuevos no provocarían malformaciones. No obstante, la administración de ISRS durante los últimos meses de embarazo podría provocar sobreestimulación serotoninérgica, síntomas de abstinencia o hipertensión pulmonar en el recién nacido. También se comunicó un aumento del riesgo de aborto ante el empleo de nuevos antidepresivos. En otros estudios se observó que la administración de fluoxetina durante el primer trimestre de embarazo no se asocia con teratogenicidad. En cambio, el uso de paroxetina aumentaría el riesgo de malformaciones cardíacas. Sin embargo, la información al respecto es heterogénea y existen limitaciones metodológicas que impiden la obtención de conclusiones definitivas. Los autores destacan que la administración de antidepresivos, si bien no supone un riesgo elevado de teratogénesis, puede generar complicaciones neonatales. Por otra parte, el empleo de antidepresivos sería útil en caso de depresión posparto. Generalmente, los antidepresivos se excretan en pequeñas cantidades en la leche materna. Si bien los datos disponibles indican la ausencia de efectos adversos en los lactantes, la información es muy limitada para arribar a conclusiones definitivas.

Los beneficios del tratamiento con antidepresivos en pacientes menores de 18 años son menos notorios en comparación con lo observado en adultos. A esto debe sumarse la probabilidad de aumento de la tendencia suicida asociada con el tratamiento. Según los datos disponibles, la administración de ATC no es eficaz en los menores de 18 años. En cambio, los ISRS resultaron eficaces, especialmente la fluoxetina y el citalopram. La combinación del tratamiento con ISRS y la terapia cognitivo conductual resultó aún más beneficiosa que la farmacoterapia aislada. Puede concluirse que los ISRS y los IRSN tienen una eficacia moderada para el tratamiento de los niños y adolescentes con depresión. En cuanto al riesgo de tendencia suicida, la información disponible permite indicar que es muy bajo. De todos modos, se recomienda monitorear exhaustivamente a los pacientes menores de 18 años que reciben antidepresivos.