Beneficio terapéutico | 07 FEB 11

La Eplerenona reduce la mortalidad en pacientes con infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca

El agregado de eplerenona al tratamiento óptimo luego de un infarto agudo de miocardio con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca redujo la mortalidad general, las muertes de causa cardiovascular y las internaciones por eventos cardíacos en comparación con el placebo
Autor/a: Dres. Pitt B, Remme W, Gatlin M nejm 348(14):1309-13210, Abr 2003

Introducción

El bloqueo de la aldosterona reduce la mortalidad por progresión de la insuficiencia cardíaca y disminución de la muerte súbita por causa cardíaca, además de reducir las hospitalizaciones en los pacientes con insuficiencia cardíaca grave secundaria a disfunción ventricular izquierda sistólica tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). El bloqueo de la aldosterona también evita la remodelación del ventrículo izquierdo (VI) y la formación de colágeno en los pacientes con disfunción sistólica posterior a un infarto agudo de miocardio (IAM), por diversos mecanismos fisiopatológicos que son importantes para el pronóstico de estos pacientes. El papel de los bloqueantes de la aldosterona para reducir la mortalidad y las hospitalizaciones en los pacientes con IAM complicado con disfunción sistólica es incierto.

Por estas razones, los autores diseñaron el Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), para probar la hipótesis de que el tratamiento con eplerenona (un bloqueante selectivo del receptor de mineralocorticoides que no bloquea los receptores de glucocorticoides o los androgénicos) reduce la mortalidad general y cardiovascular o las hospitalizaciones por eventos cardiovasculares en los pacientes con IAM, disfunción sistólica del VI e insuficiencia cardíaca que reciben tratamiento médico óptimo.

Métodos, diseño del estudio y población

El estudio fue multicéntrico, internacional, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir eplerenona (25 mg/día) o placebo durante 4 semanas, luego de lo cual la dosis de eplerenona se incrementó hasta un máximo de 50 mg/día. La aleatorización se estratificó según el centro y los programas se prepararon con el uso de bloques permutados para asegurar la equivalencia del tamaño de los grupos. Si en algún momento del estudio la concentración sérica de potasio era mayor de 5.5 mmol/l, la dosis del fármaco en estudio se reducía o se lo suspendía temporalmente hasta que el potasio disminuyera por debajo de 5.5 mmol/l. 

Los criterios de selección previos a la aleatorización, 3 a 14 días después del IAM, fueron el IAM documentado según los criterios estándar, la disfunción del VI diagnosticada por ecocardiograma mediante una fracción de eyección del 40% o menor, medicina nuclear o angiografía, e insuficiencia cardíaca diagnosticada por la presencia de rales crepitantes pulmonares, tercer ruido o congestión venocapilar pulmonar en la radiografía de tórax.   
Los criterios de exclusión fueron la utilización de diuréticos ahorradores de potasio, creatininemia mayor de 2.5 mg/dl y potasemia mayor de 5 mmol/l antes de la aleatorización.

Las visitas de seguimiento se realizaron en las semanas 1 y  4, a los 3 meses y cada 3 meses hasta el final del estudio. Se midió la potasemia 48 horas después del comienzo del tratamiento y en las semanas 1, 4 y 5, además de en todas las visitas programadas y a la semana de cualquier cambio en la dosis del fármaco en estudio. Se recolectaron los datos sobre efectos adversos y medicación concomitante en cada visita de seguimiento.
Los dos criterios principales de valoración fueron el tiempo hasta el fallecimiento por causa cardiovascular o hasta la primera hospitalización por un evento cardiovascular (insuficiencia cardíaca, IAM recurrente, accidente cerebrovascular o arritmia ventricular). Los criterios secundarios de valoración fueron la mortalidad por causa cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y cualquier hospitalización.

Para el análisis de los resultados se empleó la regresión de riesgos proporcionales de Cox, que incluyó una sola covariable correspondiente al grupo de tratamiento, estratificada según la región geográfica. Se estimaron los riesgos relativos (RR) y los intervalos de confianza del 95% y se aplicaron las curvas de Kaplan-Meier.  

El estudio se diseñó para incluir 6 200 pacientes hasta que se produjeran 1 012 fallecimientos, con un error de tipo I de doble cola de 0.05 y una potencia del 88.3% para detectar las diferencias en la mortalidad por todas las causas entre ambos grupos.

Resultados

Un total de 6642 pacientes pertenecientes a 674 centros de 37 países fueron aleatorizados entre diciembre de 1999 y diciembre de 2001; 3 313 recibieron placebo y 3 319, eplerenona. No se observaron diferencias en las características basales entre los grupos de estudio. La mayoría de los pacientes recibieron tratamientos estándar para IAM con disfunción sistólica del VI e insuficiencia cardíaca, 87% IECA, 75% betabloqueantes, 88% aspirina y 60% diuréticos. Durante el estudio, 1 021 pacientes (493 tratados con placebo y 528, con eplerenona) abandonaron la medicación, en una mediana de tiempo de 98 días. Las razones más frecuentes fueron la solicitud de los pacientes para retirarse del estudio (204 del grupo placebo y 231 del de eplerenona) y los efectos adversos (149 y 147, en igual orden). El tiempo promedio de seguimiento fue de 16 meses (rango de 0 a 33) y la dosis equivalente de la medicación en estudio fue 43.5 mg de placebo y 42.6 mg de eplerenona.

Fallecieron 478 pacientes en el grupo tratado con eplerenona (14.4%) y 554 en el grupo placebo (16.7%) (RR: 0.85, p = 0.008). La mortalidad por causa cardiovascular u hospitalización por eventos cardiovasculares se comprobaron en 885 pacientes del grupo que recibió eplerenona (26.7%) y en 993 del grupo placebo (30%) (RR: 0.87, p = 0.002).
La mortalidad por causa cardiovascular se comprobó en 407 personas del grupo de eplerenona (12.3%) y en 483 del grupo placebo (14.6%) (RR: 0.83, p = 0.005), con proporciones similares según la causa de muerte fuera muerte súbita, IAM o insuficiencia cardíaca.  

Una reducción relativa del 15% en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca se encontró para eplerenona (RR: 0.85, p = 0.03), además de un 23% menos de episodios de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (RR: 0.77, p = 0.002). La mortalidad por todas las causas o cualquier hospitalización fue un 8% inferior en el grupo de eplerenona (RR: 0.92, p = 0.02).
El beneficio observado con eplerenona se mantuvo en el análisis de subgrupos y en las distintas regiones geográficas participantes.

 

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