Tratamiento del asma incontrolada en adultos | 15 NOV 10

Broncodilatación con bromuro de tiotropio

Se presentan dos hallazgos con implicancias para el tratamiento del asma en adultos.
Autor/a: Dres. Stephen P. Peters, Susan J. Kunselman, ikolina Icitovic, Wendy C. Moore, Rodolfo Pascual, Bill T. Ameredes, Homer A. Boushey, William J. Calhoun, Mario Castro, Reuben M. Cherniack NEJMoa1008770

Muchos adultos con asma tienen un control insuficiente  de los síntomas al recibir  una dosis baja a media de un glucocorticoide inhalado. Las opciones terapéuticas incluyen el agregado de un modificador de los leucotrienos; de agonistas ß de acción prolongada (ABAP) o, el aumento de la dosis del lucocorticoide inhalado actual. Las recomendaciones actuales del National Asthma Education and Prevention Program se inclinan por las dos últimas opciones. Sin embargo, en dos comunicaciones recientes, la Food and Drug Administration (FDA) y especialistas en asma han cuestionado la seguridad del tratamiento con ABAP y las estrategias sugeridas para minimizar el uso de estos fármacos. Debido a estas preocupaciones y a la heterogeneidad de los pacientes asmáticos, se requieren agentes alternativos para el control del asma.

No está claro si los agentes anticolinérgicos son útiles para el control del asma. Una revisión de Cochrane informó que no se justifica el uso sistemático de agentes anticolinérgicos (el informe se centró en el bromuro de ipratropio), reconociendo al mismo tiempo que aun no ha quedado establecido el papel de los ABAP, como el bromuro de tiotropio. Este agente tiene una duración de acción de más de 24 horas, y en enero de 2.004 fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Sin embargo, el tiotropio no ha sido aprobado para el tratamiento del asma.

Métodos

Se realizo un estudio de pruebas cruzadas, doble ciego, de tres vías, de 210 pacientes con asma, en el que se evaluó el efecto del agregado de bromuro de tiotropio (un anticolinérgico de acción prolongada aprobado para el tratamiento de la EPOC pero no para el asma) a un glucocorticoide inhalado, en comparación con la duplicación de la dosis del glucocorticoide inhalado (comparación de superioridad primaria) o con la adición de salmeterol, un ABAP (comparación de no inferioridad secundaria).

Resultados

El uso de tiotropio dio un resultado superior comparado con la duplicación de la dosis de un glucocorticoide inhalado, según lo determinado por la medición del pico flujo espiratorio (PFE) máximo, por la mañana, con una diferencia media de 25,8 litros/minuto; también fue superior en la mayoría de los resultados secundarios, incluyendo el PFE nocturno, con una diferencia de 35,3 litros/minuto; la proporción de días con control del asma presentó una diferencia de 0,079; el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VFE1) previo a la broncodilatación tuvo una diferencia de 0,10 litros; el puntaje de los síntomas diarios presentó una diferencia de -0,11 puntos. La adición de tiotropio no fue inferior a la adición de salmeterol para todos los resultados evaluados y aumentó más el VEF prebroncodilatación que lo que logró el salmeterol, con una diferencia de 0,11 litros.

Comentarios

Se presentan dos hallazgos con implicancias para el tratamiento del asma en adultos. En primer lugar, el estudio muestra que el bromuro de tiotropio fue superior a la duplicación de la dosis de glucocorticoides inhalados  para los pacientes cuyos síntomas estaban inadecuadamente controlados estando bajo tratamiento con beclometasona inhalada sola, a una dosis de 80 mg, 2 veces/día. En segundo lugar, entre los pacientes que eran similares a los pacientes que intervinieron en los ensayos que muestran la eficacia clínica del tratamiento con ABAP, el tiotropio no fue inferior al salmeterol, sobre la base de los criterios predefinidos, un hallazgo que cumple con las normas establecidas por la FDA para la industria, en los estudios clínicos de no inferioridad. La selección del PFE matinal como el principal resultado podría generar críticas, a pesar de que el estudio fue diseñado de manera adecuada y analizado por otros resultados importantes centrados en la proporción de días de control del asma. El motivo fue que la función pulmonar sigue siendo un elemento importante para el control del asma, la mejoría del PFE fue similar a la obtenida en los estudios de Asthma Clinical Research Network, que compararon el tratamiento activo con el placebo y en los que la mejoría de la función pulmonar inducida por el tiotropio estuvo acompañada por la mejoría de los síntomas del asma y la proporción de días con control del asma.

Los autores no evaluaron si un aumento superior a la duplicación de la dosis del glucocorticoide inhalado proporcionaría un beneficio mayor. A pesar de que se ha informado  que un aumento de 4 veces la dosis de un glucocorticoide inhalado redujo las exacerbaciones del asma, se ha informado que las dosis bajas de glucocorticoides inhalados proporcionan un beneficio equivalente al de una dosis elevada, sobre la base de las mediciones del control del asma utilizadas en este estudio. Por otra parte, se ha informado que las combinaciones de glucocorticoides inhalados y ABAP proporcionan un control del asma superior, en comparación con un aumento de la dosis del glucocorticoide inhalado, incluso cuando el aumento fue superior a la duplicación.

Aunque en general los efectos del salmeterol y del tiotropio fueron similares, las mediciones del VEF1 prebroncodilatación  fueron mejores con el tiotropio. La pequeña disminución del VEF1 después de 4 inhalaciones de albuterol  en los pacientes tratados con salmeterol (0,05 litros) sugiere la presencia de una posible taquifilaxia al efecto de una dosis adicional de un agonista ß, un hallazgo no observado en el grupo de tiotropio (con un aumento de 0,02 litros). Al inicio del estudio, la respuesta a corto plazo a 4 inhalaciones de albuterol (reversibilidad de la obstrucción de las vías respiratorias del 14,9%) fue similar a la respuesta a 4 bocanadas de ipratropio (reversibilidad del 12,4%), lo que sugiere que el ipratropio podría ser considerado como un broncodilatador agudo para los pacientes con asma, al igual que se muestra en el estudio Asthma Clinical Research Network’s Long-Acting Beta Agonist Response by Genotype (LARGE).

El análisis de la respuesta exploratoria proporciona puntos de vista diversos. Al evaluar la respuesta al tratamiento sobre la base de las mediciones tridimensionales muy estrictas se encontró que solo respondió el 36% de los pacientes que recibieron un broncodilatador y un glucocorticoide inhalado, comparado con <10% de los pacientes que recibieron una dosis doble de un glucocorticoide inhalado. Estos datos podrían ser utilizados para examinar la distribución de la respuesta al tratamiento en una población de pacientes con asma. Por ejemplo, si se aplicara el criterio menos riguroso de dos dimensiones y si el objetivo fuera el tratamiento de un número más grande de pacientes con una droga a la que ya habían respondido, y maximizar el uso de los glucocorticoides inhalados, el 53,1% de los pacientes estaría tratado con una dosis doble del glucocorticoide inhalado; 8,8% con tiotropio más un glucocorticoide inhalado y, el 8.1% con salmeterol más un glucocorticoide inhalado, quedando un 20,6% para ser tratado ya sea con uno de los broncodilatadores combinado con una dosis baja de glucocorticoide inhalado y un 9,4% sin respuesta a cualquier tratamiento.

 

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