Serie IntraMed "Control de infecciones 2011" | 18 OCT 10

Sepsis y permeabilidad endotelial

Interés de las investigaciones por el papel de la barrera microvascular como un objetivo terapéutico en la sepsis.
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Autor/a: Dres. Warren L. Lee, Arthur S. Slutsky N Engl J Med 363;7. Agosto 12, 2010

La sepsis se conoce desde hace siglos y se refiere a la respuesta inflamatoria diseminada provocada por las infecciones microbianas. Sin embargo, la sepsis sigue siendo un problema actual: está aumentando en frecuencia, costo , tratamiento y es letal, y se asocia a una tasa de muerte tan elevada como el 70%. A pesar de la intensa investigación realizada durante décadas, son pocos los tratamientos que se han desarrollado mientras que el fundamento terapéutico sigue siendo la atención de soporte inespecífica. La sepsis ha sido descrita como el “cementerio” de los descubrimientos farmacéuticos, debido a que la mayoría de los fármacos que creían promisorios por los resultados in vitro y en los animales fueron inefectivos en los seres humanos. Este fracaso para desarrollar nuevas terapias indica que el conocimiento que se tiene de la sepsis es inadecuado.

La investigación sobre la patogénesis de la sepsis siempre se ha centrado en los leucocitos. En la actualidad, se cree que la sepsis lleva a un estado de inmunosupresión caracterizado por la apoptosis linfocítica y la susceptibilidad a las infecciones nosocomiales. Sin embargo, es típico el desarrollo de edema subcutáneo y de cavidades corporales, lo que indica la presencia de  un aumento de la permeabilidad vascular. El edema tisular no es benigno: la acumulación de líquido parenquimatoso e intersticial podría alterar  la función de los órganos debido al aumento de la distancia necesaria para la difusión del oxígeno, y el compromiso de la perfusión microvascular secundario a la presión intersticial aumentada. No es coincidencia que una señal de la recuperación del shock séptico sea una diuresis espontánea con reducción del edema, al mismo tiempo que se restaura la integridad vascular. Dado que todos los vasos sanguíneos están recubiertos por células endoteliales, la fuga de líquido vascular y el edema tisular que se producen en la sepsis ponen de manifiesto la disfunción endotelial. Es fácil imaginar cómo el daño universal del endotelio microvascular podría predisponer no solo a la salida de líquuido vascular y el edema sino también al shock, la trombosis microvascular y la falla orgánica—cuadros comunes que preceden a la muerte en los pacientes con sepsis grave. Hasta el momento, no se sabe si el daño endotelial o la disfunción y el edema de la sepsis son simplemente un epifenómeno un componente importante de su fisiopatología. Es importante resolver este interrogante. Si la pérdida de la integridad endotelial contribuye a la enfermedad y la muerte en la sepsis, es muy importante comprender los mecanismos que intervienen ya que permitiría el desarrollo de tratamientos nuevos.

Un estudio de London y col. ha aclarado este punto. Ellos estudiaron las vías de señalización que comprenden las proteínas Slit y Robo en la regulación de la permeabilidad vascular. Aunque la proteína Slit y su receptor,  Robo, están implicados en el desarrollo neuronal, hace un par de años, los mismos investigadores comprobaron que esas proteínas también intervenían en la angiogénesis. En su estudio, London y col. demostraron que la Slit recombinante puede atenuar la permeabilidad endotelial causada por la actividad endotoxina y de la citocinas in vitro. Este efecto protector requiere el receptor Robo4, y el efecto es mediado por una molécula de adhesión clave ubicada en la membrana celular conocida como VE-cadherina. Esta molécula es el componente más importante de las uniones adherentes, un complejo proteico estrechamente regulado que une las células endoteliales adyacentes y evita la emigración de los leucocitos y la fuga vascular.

El desplazamiento de la VE-cadherina de la membrana celular hacia el interior de las células es suficiente para generar brechas entre las células endoteliales dando lugar a un aumento de la permeabilidad. Esta remoción de la VE-cadherina es normalmente prevenida por otra proteína, la p120-catenina, la cual se une a la VE-cadherina en la membrana y la estabiliza. Los mediadores inflamatorios como el factor de crecimiento del endotelio vascular provocan la disociación de la p120-catenina y la VE-cadherina, llevando a la internalización de la VE-cadherina. London et al. comprobaron que la proteína Slit previene esta disociación.

Los más importante es que la capacidad de la Slit para reducir la incidencia de fuga vascular quedó confinada a tres diferentes modelos de infección de ratones, incluyendo la infección con endotoxinas intratraqueales (un modelo de neumonía bacteriana por gram-negativos), la ligadura y perforación cecal (un modelo clínico importante de sepsis intraabdominal) y, la infección con el virus de l influenza aviaria altamente virulento  (H5N1). Clínicamente, la inyección intravenosa de Slit antes de la inducción de la enfermedad redujo notablemente la mortalidad de los animales infectados. Se hace notar que en esos animales, el tratamiento con Slit no disminuyó los niveles elevados de citocinas pulmonares y séricas, lo que indica que la mejoría de la integridad vascular y la reducción de la mortalidad tuvieron lugar aún en los animales que continuaban con la inflamación diseminada. Por otra parte, sus efectos beneficiosos en diferentes modelos animales indican que la prevención o mejoramiento de los escapes vasculares puede ser el objetivo de las estrategias terapéuticas para la sepsis. La implicancia más amplia de este estudio, que tendrá que ser confirmada en los seres humanos, es que el endotelio es fundamental para la fuga vascular y el shock posterior que contribuyen a la mortalidad de los pacientes con sepsis.

El estudio de London et al. es solo uno de los tantos que han comenzado a investigar el papel fundamental de la barrera microvascular como un objetivo terapéutico  en la sepsis. La comprensión de la función de la barrera endotelial y, la reparación y la regeneración endotelial pueden un día llevar a nuevas terapias. Para frustración de las empresas farmacéuticas, los clínicos, y lo más importante, para los pacientes con sepsis, hasta el momento, ese momento no es cercano.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.


Programa Nacional de Vigilancia de Infecciones Hospitalarias de Argentina (VIHDA) www.vihda.gov.ar


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Referencias

1. Russell JA. Management of sepsis. N Engl J Med 2006;355: 1699-713. [Erratum, N Engl J Med 2006;355:2267.]
2. Riedemann NC, Guo RF, Ward PA. The enigma of sepsis. J Clin Invest 2003;112:460-7.
3. London NR, Zhu W, Bozza FA, et al. Targeting Robo4-dependent slit signaling to survive the cytokine storm in sepsis and influenza. Sci Transl Med 2010;2:23ra19.
4. Ye X, Ding J, Zhou X, Chen G, Liu SF. Divergent roles of endothelial NF-kappaB in multiple organ injury and bacterial clearance in mouse models of sepsis. J Exp Med 2008;205:1303-15. [Erratum, J Exp Med 2008;205:1509.]
5. Gröger M, Pasteiner W, Ignatyev G, et al. Peptide Bbeta( 15-42)
preserves endothelial barrier function in shock. PLoS One 2009;4(4):e5391.

 

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