Revisión: Pre-eclampsia

Introducción

La pre-eclampsia es una complicación del 2-8% de los embarazos, y junto con otros trastornos hipertensivos gestacionales es un contribuyente importante de la mortalidad materna en todo el mundo. En América Latina y el Caribe los trastornos hipertensivos son responsables de casi el 26% de las muertes maternas, mientras que en África y Asia contribuyen con el 9% de las muertes. Aunque la mortalidad materna es mucho más baja en los países de ingresos elevados que en los países en desarrollo, el 16% de las muertes maternas puede ser atribuido a trastornos hipertensivos. La incidencia de pre-eclampsia ha aumentado en Estado Unidos, lo que podría estar relacionado con un incremento de la prevalencia de trastornos predisponentes como la hipertensión crónica, la diabetes y la obesidad. Algunos grupos étnicos (por ej., afroamericanos y filipinos) y el estado socioeconómico bajo están asociados con mayor riesgo.

Por otra parte, la pre-eclampsia grave es una causa mayor de morbilidad materna grave, accidente cerebrovascular y complicaciones perinatales como la prematurez y la restricción del crecimiento intrauterino. Aunque en Europa las convulsiones generalizadas de la eclampsia complican a 2-3 casos/10.000 nacimientos, la eclampsia es 10-30 veces más común en los países en desarrollo que en los países de altos ingresos.

Otros trastornos hipertensivos del embarazo son la hipertensión preexistente y la hipertensión gestacional. Generalmente, la pre-eclampsia se define como la hipertensión nueva (diastólica ≥90 mm Hg) y proteinuria importante (≥300 mg/24 h) a las 20 o más semanas de gestación. Sin embargo, la mejor manera de definir el síndrome materno de pre-eclampsia y diferenciar la enfermedad leve de la grave surge de la reciente clasificación del American College of Obstetricians and Gynecologists y la International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. Las principales diferencias entre los sistemas de clasificación son:
 
(1) la inclusión o la exclusión de la hipertensión gestacional no proteinúrica complicada como pre-eclampsia;
(2) la diferenciación entre las definición clínica y de la investigación de la guía de Australia y Asia;
(3) uso de la pre-eclampsia de comienzo precoz como un criterio de de gravedad en Canadá (<34 semanas ) y Estados Unidos (<35 semanas);
(4) la importancia clínica de la evaluación de la hipertensión de guardapolvo blanco y, 
(5) la definición de hipertensión grave.

Aunque los riesgos perinatales son tardíos en el embarazo, el aumento de 20 veces la mortalidad materna que se asocia a la pre-eclampsia aparece alrededor de la 32ª semana de gestación (comparado con la aparición de aquellos en la semana 37 o más), lo que no ha sido suficientemente enfatizado para resaltar la importancia del comienzo precoz de la pre-eclampsia como un criterio de gravedad. Es necesario arribar a una conclusión en el debate para definir si la hipertensión sistólica severa se encuentra en niveles de 160 mm Hg o de 170 mm Hg, ya que está relacionado con el riesgo de accidente cerebrovascular materno letal con umbrales de presión arterial más bajos. Ninguno de los sistemas de clasificación parece haber evaluado en forma independiente la capacidad de identificar a las mujeres y los fetos con alto riesgo de eventos adversos que hacen tan importante a la pre-eclampsia.

Patogénesis

Aunque la causa de la pre-eclampsia en gran medida sigue siendo desconocida, la hipótesis principal tiene muy en cuenta la alteración de las funciones placentarias al comienzo del embarazo, Se atribuye mucho a una alteración de la remodelación de las arterias espiraladas pero no necesariamente es el defecto primario causante de la pre-eclampsia. La remodelación es un proceso de varios pasos en el cual el primer paso asociado a la decidua tiene lugar en torno al implante. Las alteraciones en esta fase podrían aumentar el riesgo de pre-eclampsia y explicar su mayor incidencia en mujeres con subfertilidad de causa desconocida o aborto recurrente. Los cambios vasculares asociados a la decidua también se producen en el interior (zona de unión) del miometrio, seguidos por la invasión del trofoblasto con remodelación asociada. En la regulación de la invasión se cree importante la interacción de HLA-C, HLA-E, y el HLA-G trofoblásticos con las células natural killer uterinas , o las células dendríticas, o ambos, mientras que algunas combinaciones de HLA-C e isoformas del receptor símil inmunoglobulina de células natural killer predisponen a la pre-eclampsia.

El flujo intervelloso parece comenzar a las 7-8 semanas de gestación, con la aparición de canales de conexión entre las arterias espiraladas y las lagunas en la pared del implante del blastocito. El  encaje del trofoblasto temprano podría proteger a los embriones de las elevadas concentraciones de oxígeno. Los investigadores han postulado que la pérdida prematura de estos tapones podría dar lugar a un aborto precoz o, en función de calendario, a la pre-eclampsia. Poco a poco, los tapones se resuelven y se produce la migración en función de calendario del trofoblasto. Se piensa que el flujo intervelloso se inicia en las regiones laterales, mientras que la invasión del trofoblasto y la desobstrucción de las arterias espiraladas comienzan en el centro y se extiende hacia la periferia. El inicio periférico del flujo intervelloso provoca un estrés oxidativo local que lleva a la regresión de las vellosidades y la formación del corion. La insuficiente difusión lateral de la conexión endovascular podría, por lo tanto, resultar en la regresión coriónica extensa y una placenta pequeña, contribuyendo a la restricción del crecimiento intrauterino, el comienzo precoz de la pre-eclampsia, o ambas cosas.

La superposición de la invasión del trofoblasto y la remodelación de la arteria espiral en la curva de oxígeno de la placenta de Jauniaux muestra que la remodelación asociada a la decidua en la decidua y la zona de unión del miometrio se desarrolla durante el fuerte aumento del oxígeno placentario (10-12 semanas), mientras que a las 10 semanas algunas arterias deciduales ya están llenas con trofoblasto endovascular en la totalidad de su longitud. En las mujeres que posteriormente desarrollan pre-eclampsia los  defectos del flujo placentario pueden ser detectados ya a las 12 semanas. La invasión profunda del segmento arterial del miometrio se produce después de la fuerte subida del oxígeno placentario a partir de las 15 semanas, y por lo tanto puede ser disparado por el aumento de flujo. Así, en la pre-eclampsia, la invasión alterada de las arterias espiraladas del miometrio podría ser el resultado del defecto del flujo en la madre y no ser la causa. Como las arterias espiraladas del miometrio tienen una capa muscular más pronunciada y elástica que la de los vasos deciduales, la falta de remodelación en este nivel conduce a la reducción del flujo arterial uteroplacentario y a episodios de perfusión placentaria irregular. Tal hipoxia o episodios de reoxigenación en algunos casos generan especies de oxígeno reactivas que conducen al estrés oxidativo placentario y a la disfunción de la placenta, con estrés del retículo endoplásmico y alteración de la síntesis proteica. Los autores creen que las causas no identificadas de la primera (placenta) etapa de la pre-eclampsia podría incluir una respuesta inmune materna excesiva o atípica a los trofoblastos, o bien una alteración de la decidualización o una falla en el adecuado precondicionamiento uterino. Por lo tanto, la pre-eclampsia es una falla en la interacción entre dos organismos genéticamente diferentes. Como tal, podría ser importante la hipótesis del conflicto materno-fetal de Haig.
 
La segunda etapa de la enfermedad materna sistémica se asocia a una activación endotelial exagerada y un estado hiperinflamatorio generalizado en comparación con el embarazo normal. Los  episodios de hipoxia placentaria o de reperfusión dan lugar al metabolismo oxidativo, con posterioridad a la apoptosis y a la alteración necrótica de la arquitectura sincicial, con liberación de diversos componentes del espacio intervelloso a la circulación materna, estimulando la producción de citocinas inflamatorias. La circulación de residuos trofoblásticos bioactivos incluye  micropartículas de la membrana sinciciotrofoblastica y un exceso de factores antiangiogénicos derivados del sincicio trofoblástico como la endoglina soluble y la forma soluble del receptor (sFlt-1) del factor de crecimiento del endotelio vascular (FCEV).  Recientemente también se ha comprobado que en el embarazo molar hay un aumento de la producción de factores antiangiogénicos por el trofoblasto, un trastorno que predispone a las mujeres a la pre-eclampsia. El exceso de respuesta inflamatoria sistémica de la pre-eclampsia provoca la disfunción del endotelio vascular y el aumento de la reactividad, precediendo a la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad. La pérdida de la integridad del endotelio contribuye a las alteraciones de la homeostasis del volumen de sodio y la inversión de muchas alteraciones cardiovasculares (por ej., el aumento del gasto cardíaco y del volumen intravascular) que acompañan al  embarazo normal. Por lo tanto, la pre-eclampsia es un estado de bajo gasto y alta resistencia con una disminución paradójica de la aldosterona y actividad de la renina.
 
Los mecanismos de vinculación entre las etapas 1 y 2 pueden ser diferentes para varios fenotipos de la pre-eclampsia, incluyendo el síndrome de hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y plaquetopenia (HELLP) y a veces varía entre los individuos. Si la pre-eclampsia será precoz (a menudo complicada por la restricción del crecimiento intrauterino) o aparecerá tardíamente depende de si en la etapa 1 la placenta se convierte en fenotípicamente en pequeña debido a un desequilibrio angiogénico más pronunciado. La mala placentación no debe ser considerada una causa de pre-eclampsia,ya que no todos esos embarazos tienen malos resultados, sino que es un poderoso factor predisponerte. En presencia de una placenta con un tamaño adecuado para la edad gestacional, lo que predispone a trastornos cardiovasculares y síndrome símil metabólico, también podría ser capaz de desencadenar una cascada inflamatoria placentaria y sistémica como así el estrés oxidativo, dando lugar al inicio tardío de la pre-eclampsia. Esta opinión se fundamenta en el hallazgo de vellosidades de morfología normales en la pre-eclampsia de comienzo tardío, a diferencia de la pre-eclampsia precoz, si bien estos hallazgos no parecen existir en el lecho placentario.

Aunque la interacción entre los factores genéticos y constitucionales de la madre con los factores ambientales interviene en la segunda fase, ahora se cree que estos factores tienen efecto durante la primera etapa de la enfermedad. La acción antioxidante disminuida y la actividad  biotransformadora de las fases I y II en la sangre materna y, el tejido decidual y placentario, probablemente contribuyen a un mayor riesgo de pre-eclampsia. El efecto protector del cigarrillo en la pre-eclampsia podría deberse a los efectos beneficiosos del monóxido de carbono sobre la invasión trofoblástica y la remodelación de las arterias espiraladas, el aumento del flujo sanguíneo placentario en la primera etapa y la disminución de la respuesta inflamatoria en la etapa 2. La menor liberación de sFlt-1 en la placenta posiblemente esté asociada a este efecto protector.
 
Cribado

En las evaluaciones de riesgo que se hacen después de la 20ª semana de gestación se debe prestar atención a la posible aparición de pre-eclampsia, ante la presentación de cualquiera de los siguientes signos y síntomas: hipertensión nueva, proteinuria nueva, cefaleas, alteraciones visuales, epigastralgia, vómitos, disminución los movimientos fetales, y feto pequeño para la edad gestacional. Dicha valoración del riesgo antes y después de la semana 20 se puede utilizar en la comunidad para decidir si la paciente se deriva al especialista.

Junto con la historia clínica y el examen físico, el registro de la presión arterial y la determinación de la proteinuria son los pilares de la atención prenatal. La presión arterial debe ser medida en reposo, con la paciente sentada en posición erguida, el brazo apoyado y el manguito del esfigmomanómetro a nivel del corazón de la paciente. El V ruido de KorotkoffV (desaparición de la turbulencia) debe ser utilizado para definir la presión arterial diastólica y registrar los valores más cercanos a los 2 mm Hg. Para las mujeres con circunferencia del brazo de 41 cm o más se debe utilizar el manguito de muslo (18 × 36 cm).  De los aparatos automatizados disponibles en el mercado  solo están validados el Microlife 3BTO-A y el Microlife WatchBP Home, pues por su precisión cumplen con los criterios de la British Hypertension Society. En presencia de hipertensión arterial, la presión arterial media puede ser un mejor predictor de pre-eclampsia que las presiones sistólica o la diastólica.
 
Aunque el análisis con tiras reactivas para la detección de la proteinuria puede tener variabilidad intra e interobservador, además de su limitada sensibilidad y especificidad, está  fácilmente disponible y es muy utilizado y podría ser la única prueba disponible en los países de ingresos bajos y medios. A pesar de que para confirmar y cuantificar la proteinuria se sigue utilizando la orina de 24 h, este método parece vulnerable a problemas de mala recolección en más o en menos, con grandes coeficientes de variación entre las pruebas en la misma mujer. Como método diagnóstico se utiliza la relación proteína/creatinina en una muestra de orina, el cual es menos oneroso que el análisis en la orina de 24 h, por lo que se propone como una medida de la proteinuria de exactitud equivalente, clínicamente significativa en el embarazo. Sin embargo, todavía no se ha establecido si esta relación se mantiene constante a lo largo de un período de 24 horas.
 
Predicción

La predicción precoz de la pre-eclampsia permitiría aplicar estrategias de vigilancia y prevención. Se han evaluado muchas pruebas por su relación con la perfusión placentaria, la resistencia vascular, y los productos de la placenta. De los 27 ensayos revisados por Meads y col., solo unos pocos alcanzaron una especificidad superior al 90%. Estos fueron, el índice de masa corporal ≥34 kg/m², la α-fetoproteína y las muescas detectadas por el Doppler de la  arteria uterina bilateral. La sensibilidad superior al 60% solo la tuvo el índice de resistencia Doppler de la arteria uterina y las combinaciones de índices. La calicreinuria (sensibilidad >80%; especificidad >90%) y la fibronectina celular y total (especificidad >90%) merecen ser investigadas. Sin embargo, no existe una prueba única que cumpla con los estándares clínicos para un test predictivo¾una conclusión también obtenida por los autores de otra revisión sistemática.  Debido a que es poco probable que un solo biomarcador sea efectivo para predecir la aparición de un trastorno tan heterogéneo como la pre-eclampsia, los investigadores han sugerido que se combinen pruebas tales como la formación de ondas en la ecografía Doppler de la arteria uterina, el espesor y la homogeneidad de la placenta y, la elevación de los marcadores séricos, los que sumados a la historia clínica y al examen físico permitirán un análisis de regresión logística combinando información sobre el índice de pulsatilidad de la arteria uterina, la presión arterial media, y la proteína plasmática-A asociada al embarazo, el factor de crecimiento placentario libre en el suero, el índice de masa corporal, y la presencia de nuliparidad o pre-eclampsia previa mostraron una alta sensibilidad y especificidad prometedoras para la predicción precoz de la pre-eclampsia. Del mismo modo, las tasas de los factores antiangiogénicos y proangiogénicos (por ej., la relación entre el sFlt-1 y el factor de crecimiento placentario) podrían tener mejor poder de discriminación que los otros métodos. Sin embargo, todavía no se sabe si estas pruebas también serán útiles para toda la gama de complicaciones placentarias.

Presentación clínica

Los sistemas orgánicos maternos son susceptibles al exceso de inflamación y al daño endotelial son el sistema nervioso central, los pulmones, el hígado, los riñones, los vasos sistémicos, la coagulación y el corazón¾la placenta y el feto también están en riesgo. Cuanto más afectado está el sistema orgánico más  propensión a las complicaciones maternas perinatales existe. Los médicos deben tener la precaución de no subestimar los signos y síntomas clínicos en la pre-eclampsia (grave) porque pueden ser inespecíficos, como las náuseas y los vómitos.

Siempre hay que tener presente que la pre-eclampsia puede ser potencialmente fulminante, por lo que no se debe suministrar una falsa sensación de seguridad porque la enfermedad ha sido considerada leve. Algunos riesgos se refieren al desarrollo del síndrome HELLP. A menudo, (40-90%) las pacientes tienen epigastralgia o dolor en el hipocondrio derecho. Estos síntomas clínicos, junto con las cefaleas, las alteraciones visuales y las náuseas o vómitos parecen ser más predictivos de complicaciones maternas que los parámetros de laboratorio. El síndrome HELLP complica al 10-20% de los casos de pre-eclampsia grave, y en su mayoría se desarrolla pretérmino (50%). Sin embargo, en el 20% de las mujeres se presenta al final del embarazo o, en el 30% en el post parto. En el 10-20% de los casos, el síndrome  HELLP se presenta sin hipertensión o proteinuria. Las complicaciones directas del síndrome HELLP son el desprendimiento de la  placenta (9-20%), la coagulación intravascular diseminada (5-56%) y la insuficiencia renal aguda (7-36%). Las complicaciones menos frecuentes son la eclampsia (4-9%), el edema pulmonar (3-10%) y el hematoma subcapsular del hígado (<2%). Las estimaciones de las tasas de complicación pueden ser muy elevadas porque derivan principalmente de los centros de atención terciaria. En general, se halla una morbilidad materna significativa en alrededor del 15% de las mujeres con pre-eclampsia grave, incluyendo el desprendimiento de retina, la hemorragia cerebrovascular y las complicaciones relacionadas con el síndrome HELLP, pero con frecuencias es baja. El cerebro está en riesgo debido a la alteración de la autorregulación secundaria al daño endotelial, junto con la disminución de la inervación simpática en la parte posterior de la circulación cerebral, y a la menor capacidad de respuesta neurógena al aumento de la presión arterial. Como consecuencia del daño cerebral agudo podría podrían presentarse ceguera cortical y algunos casos de eclampsia, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.
 
La eclampsia que complica el 1-2% de la pre-eclampsia grave se define como la aparición de convulsiones tónico-clónicas en una mujer embarazada o en el posparto reciente que no pueden ser atribuidas a otras causas. Aunque es difícil de predecir, en el 79% de los casos los signos y síntomas premonitorios están presentes durante la semana previa a la primera convulsión de la eclampsia: cefalea (56%), trastornos visuales (23%), epigastralgia (17%), hipertensión (48%), proteinuria (46%) e hipertensión y proteinuria (38%) . La hipertensión y la proteinuria pueden durar varias semanas después del parto. La pre-eclampsia también puede empeorar o presentarse de novo después del parto y, en ocasiones, evolucionar hacia formas graves que son similares a la eclampsia. las mujeres con síntomas y signos de pre-eclampsia podrían tener otras enfermedades maternas, y por lo tanto se debe hacer el diagnóstico diferencial y excluirlas.