American College of Rheumatology | 07 SEP 10

Nuevos criterios para la clasificación de la artritis reumatoidea

La creación de nuevos criterios para la artritis reumatoidea tiene por finalidad facilitar el estudio de las personas que se hallan en el primer estadio de la AR.
Autor/a: American College of Rheumatology y la European League Against Rheumatism Ann Rheum Dis 2010;69:1580–1588.

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por tumefacción, dolor articular y destrucción de la sinovial, lo que lleva a una discapacidad grave y mortalidad prematura. Dada la presencia de autoanticuerpos, como el factor reumatoideo (FR) y el anticuerpo antiproteínas citrulinadas (AcPC) (analizado como péptido anti-cíclico citrulinado), que pueden preceder a la manifestación clínica de la AR por muchos años, se considera una enfermedad autoinmune. La carga inflamatoria sistémica global y articular comanda la progresión de la enfermedad destructiva.

Sin embargo, a pesar de los cambios estructurales, que pueden visualizarse en la radiografía convencional u otras técnicas por imágenes, es mejor distinguir a la AR de otros trastornos artríticos; en las primeras etapas de la enfermedad el daño articular no suele ser aparente sino que se va acumulando en el tiempo.

En la última década, el uso óptimo de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), en particular el metotrexato, y la disponibilidad de nuevos agentes biológicos han mejorado enormemente el éxito del manejo de la AR. Por otra parte, se ha comprobado que la intervención terapéutica precoz mejora los resultados clínicos y reduce la acumulación del daño en las articulaciones como así la discapacidad. Sin duda, lo ideal sería tratar a los pacientes en una fase en la que la evolución de la destrucción de las articulaciones todavía puede ser prevenida. Sin embargo, hasta el momento, faltan trabajos clínicos sobre el tratamiento de la AR con criterios de clasificación para los primeros estadios de la enfermedad. Por lo tanto, hasta el momento, no ha sido posible investigar con eficacia la capacidad de las intervenciones para prevenir los estadios finales de la AR, dado que no existen criterios uniformes validados o aceptados para clasificar a los pacientes en el estadio inicial de la enfermedad.

El modo estándar y aceptado para definir la AR esta basado en criterios de clasificación que permiten estratificar a los grupos de individuos con AR para estandarizar su incorporación a los trabajos clínicos  y los estudios relacionados, y brindar las bases para un abordaje común, para definir la enfermedad y poder utilizarlos para hacer comparaciones entre los estudios y los países. Los criterios de clasificación establecen la definición internacional de la AR dada por  el ACR en 1.987. Existen criterios aceptados para definir la enfermedad pero tienen limitaciones importantes a la hora de distinguir a los pacientes con AR establecida de aquellos con una combinación de otros diagnósticos reumatológicos definidos. Por lo tanto, no se puede identificar bien a los pacientes que podrían beneficiarse con una intervención efectiva. En realidad, con las terapias modernas, el objetivo es prevenir que los individuos lleguen al estadio de enfermedad crónica que da lugar a los criterios de 1.987.

Es así que se formó un grupo de trabajo del ACR/EULAR para desarrollar un nuevo enfoque para la clasificación de la AR. Los criterios preexistentes ayudan al diagnóstico pero el objetivo de los criterios nuevos no fue el diagnóstico ni la provisión de una herramienta para los médicos de atención primaria sino facilitar el estudio de las personas que se hallan en el primer estadio de la AR.

Descripción General de la Hipótesis y los métodos de las Fases 1 y 2

A priori, el grupo de trabajo se centró en el desarrollo de un enfoque que sería apropiado para la presentación de nuevos pacientes con sinovitis inflamatoria indiferenciada, a fin de identificar a quienes tienen un riesgo suficientemente elevado de enfermedad persistente y/o erosiva -siendo éste el tema de interés actual para construir la "AR”- que fueron catalogados como pacientes con AR. Se aceptó que el régimen no debe desarrollarse tomando como estándar de oro los criterios existentes, como consecuencia de la circularidad inherente. El objetivo trazado fue desarrollar normas para ser aplicadas a pacientes con sinovitis indiferenciada de reciente aparición para:
(1) identificar al subgrupo de pacientes de alto riesgo de cronicidad y daño erosivo;
(2) utilizar a este subgrupo como base para iniciar el tratamiento modificador de la enfermedad y,
(3) no excluir a los pacientes en los estadios posteriores de la enfermedad.
 
Para alcanzar estos objetivos, el grupo de trabajo creo un programa de 3 fases. La fase 1 es un enfoque basado en los datos obtenidos de las cohortes de pacientes con AR inicial del mundo real, para identificar los factores y su importancia relativa que llevaron al médico a iniciar el tratamiento con metrotexato. La fase 2 se basó en el consenso y las decisiones científicas surgidos de la fase 1, para esclarecer los factores y su importancia utilizando una serie de "investigaciones de pacientes» como así identificar cualquier otro factor que pudiera ser de relevancia, sobre la base del pensamiento clínico actual. La fase 3, que es el centro de interés de este informe, describe lo que surge de las últimas 2 fases, es decir, los criterios de clasificación final establecidos.

Fase 1

El objetivo de la fase 1 fue identificar las contribuciones de las variables clínicas y de laboratorio que en la práctica fueron las más predictivas para la decisión de iniciar tratamiento con un FARME en la población de pacientes con sinovitis indiferenciada inicial. El comienzo del tratamiento con FARME fue tomado como un indicador de la decisión del médico de que el paciente estaba en riesgo de desarrollar una artritis persistente y/o erosiva, actualmente considerada AR. Se obtuvieronl os datos de 3.115 pacientes de 9 cohortes con artritis reciente, en los que se consideró que no tenían evidencia de que otro diagnóstico explicara sus síntomas. Entre julio de 2.007 y noviembre de 2.008, un grupo de especialistas elaboró una estrategia de análisis relacionada con una lista convenida de variables clínicas y de laboratorio estandarizadas, recogidas al inicio del tratamiento FARME, dentro de los 12 meses siguientes. El inicio del metotrexato fue utilizado como el estándar de oro para este propósito. El proceso analítico tuvo como objetivo identificar la contribución independiente de cada variable sobre esta lista e incluyó el modelo de regresión univariante, un análisis posterior de los componentes principales, un análisis de los principales componentes subsecuentes y un modelo de regresión multivariante que abarcó todos los componentes identificados.

Fase 2

La fase 2 está basada en el consenso y las decisiones científicas, que tuvo lugar desde noviembre de 2.008 a junio de 2.009. El propósito de esta fase fue contar con un juicio médico basado en la contribución relativa de los factores clínicos y de laboratorio que se consideran una influencia importante sobre la probabilidad de desarrollar artritis inflamatoria persistente y/o erosiva,  según los criterios actuales de la AR (en lo sucesivo denominado « desarrollo de la AR").

Un panel de especialistas compuesto por 12 reumatólogos de Europa y 12 de América del Norte, con una amplia experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la AR, expuso casos reales de pacientes con diagnóstico de artritis inflamatoria indiferenciada precoz con alta o baja probabilidad de desarrollar AR.

En mayo de 2.009 se realizó un taller de 2 días, en el que se identificaron los factores (dominios) y las categorías dentro de esos dominios, que eran importantes para determinar la probabilidad de desarrollar AR. Cuando fue apropiado, estos juicios fueron informados a través de los resultados de la fase 1 y la literatura disponible. La importancia relativa o el peso de estos ámbitos y de sus categorías se determinaron por medio de la teoría de la decisión de la ciencia y la tecnología adaptativa conjunta, aplicando el programa de computación 1000Minds.com (http://www.1000minds.com) en un proceso interactivo e iterativo. Este análisis permite calcular el riesgo de desarrollar AR de un individuo, otorgando un puntaje de 0 a 100, según que la probabilidad de desarrollar AR sea menor o mayor, respectivamente.

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RFA: reactantes de fase aguda
AR: artritis reumatoidea

Objetivos, Métodos y Resultados de la Fase 3

Objetivos de la Fase 3

En la Fase 3, el grupo de trabajo integró los hallazgos de las primeras 2 fases, refinó el sistema de puntaje y determinó el punto de corte para definir la “AR definida”. El objetivo de esta fase final fue utilizar los resultados de las Fases 1 y 2 para desarrollar un sistema de puntos que se aplicaría a la nueva presentación de los pacientes con artritis inflamatoria indiferenciada que permita la identificación de las personas con una alta probabilidad de desarrollar AR persistente y/o erosiva. Habiendo sido diseñada para ser utilizada en los pacientes con síntomas de reciente aparición, el sistema de puntos debe ser suficientemente sólido para poder aplicarse varias veces durante las primeras etapas de la enfermedad, de manera que un paciente no identificado como portador de AR definida al comienzo de la enfermedad pueda serlo más adelante. El objetivo del trabajo no fue clasificar a los individuos con la enfermedad ya establecida, ya sea activa o inactiva. Sin embargo, el grupo de trabajo reconoció que los pacientes pueden presentarse por primera vez con la enfermedad en su último estadio y habiendo recibido ya tratamiento. Por lo tanto, aunque no fue el objetivo explícito del grupo de trabajo establecer normas para la clasificación de tales pacientes, es apropiado aplicar a todos los pacientes un sistema de criterios único; este tema fue analizado por los especialistas en la fase 3. 

Determinación del punto de corte óptimo para la AR definida

La determinación del punto de corte óptimo para clasificar a un individuo como portador de una AR definida se logra utilizando 2 enfoques complementarios, lo que refleja los enfoques utilizados en un lapso de 2 fases: los datos basados en la información y el consenso. Desde el enfoque basado en el consenso, el panel de especialistas se encargó de examinar la clasificación de los casos utilizando el sistema de puntaje y para indicar, en su opinión, el punto en que los casos cambian de “AR probable” a “AR definida”. Cuatro casos fueron excluidos debido a la falta de información de dominio (n = 2) o por ser ilegibles (2 casos tenían más probabilidad de otro diagnóstico). Para los 50 casos restantes, el punto de corte promedio para definir la AR definida fue 65,7 de un total posible de 100.

Luego, se intentó verificar los datos de dicho punto de corte aplicando el nuevo sistema de puntos, para 3 de las cohortes existentes utilizadas para la fase 1 (conjunto de datos del Etude et Suivi des Polyarthrites Indifferenciees Recentes de Francia y, el conjunto de datos de Noruega y de Rotterdam Early Artritis Cohort, de Rorterdam). Estas cohortes fueron elegidas por la integridad de los datos y las variables recogidas, lo que permitió calcular el puntaje de probabilidad de los pacientes al inicio del estudio. Las características de la enfermedad de estas cohortes no fueron sustancialmente diferentes de las de las cohortes restantes.

El área bajo la curva (AUC) de 3 curvas características de operación del receptor (la sensibilidad gráfica contra la especificidad para el rango de puntuación) indica una buena discriminación de los pacientes que recibieron metotrexato (u otro FARME/ agente biológico) frente a los que no recibieron en el término del año (AUC 0,82 para Noruega, 0,66 para Francia, y 0,69 para Rotterdam). El puntaje de sensibilidad discriminado en forma similar entre aquellos que cumplían con los criterios de 1.987 a los 12 meses, y los que no lo hicieron (AUC para las curvas características de operación del receptor 0,88 Noruega; 0,67 Francia y 0,72 Rotterdam). La inspección visual de los parámetros de la prueba diagnóstica asociados a las curvas que utilizaron metotrexato al inicio, mostró una pendiente máxima para ambos cocientes de probabilidad, positivo y negativo, entre los puntajes 60/100 y 70/100, con aplanamiento a partir de ese punto (67 en la cohorte de Noruega, 66 en la cohorte francesa y 66 en la de Rotterdam). Por lo tanto, el punto de corte 60-70 que surgió del consenso de los especialistas quedó avalado por estos datos. Dada la coincidencia con el enfoque basado en el consenso, y para maximizar la sensibilidad de los criterios, se consideró que es apropiado utilizar un punto de corte de 60.

Justificación de la composición y el peso de los criterios finales

Para el desarrollo de los criterios establecidos, como punto de partida se utilizaron los resultados y el peso del proceso global de la fase 2. Basados en estas categorías y pesos, los autores se dedicaron a los pasos finales del proyecto para simplificar los criterios, con el fin de conseguir la facilidad de su aplicación. Como una guía para estas adaptaciones se utilizaron los resultados de la fase 1 y en cada paso se verificó que las principales propiedades de los criterios no estuvieran alteradas y que la clasificación de los pacientes se mantuviera sin cambios. Los autores agregaron un reajuste del sistema de puntos quedando una escala de 0-10. Luego, se redondeó cada una de las categorías por múltiplos de 0.5 y se volvió a probar este sistema de puntos en los casos que ya habían sido utilizados en la fase 2, para examinar si se producían cambios en el ranking, en comparación con la escala exacta. De acuerdo con el reajuste, el punto de corte para la AR definida sería ≥6/10.
 
A pesar de su importancia ligeramente diferente, se fujsionaron las categorías de oligoartritis asimétrica y simétrica de las grandes articulaciones por varias razones: 1) se comprobó que la simetría no era significativamente importante en el análisis de datos durante la Fase 1 y, 2 ) cuando se exploraron todas las presentaciones posibles de los pacientes con gran inflamación simétrica y asimétrica, el impacto de la fusión fue mínimo. Para simplificar y facilitar su uso, se hizo una escala entera que abarcó todos los componentes del sistema de puntuación. Por lo tanto, la categoría serológica altamente positiva fue redondeada de 3,5 (originalmente 3,39) a un entero de 3 ya que en ningún caso la clasificación sería alterada por este cambio. Además, el peso de la respuesta anormal de fase aguda se redondeó de 0,5 (originalmente 0,59) a 1, basados en el peso más fuerte de la respuesta de fase aguda en la Fase1.

Validación de los criterios establecidos

Posteriormente se hizo la validación del conjunto de criterios finales utilizando el sistema de puntuación simplificado.

Otras presentaciones clínicas: enfermedad tardía y erosiones

Debido a que el objetivo de los criterios de clasifiación es permitir el diagnóstico temprano y el tratamiento precoz de la enfermedad, con el fin de prevenir sus complicaciones, no se incluyeron las erosiones en el sistema de puntaje. Sin embargo, el grupo de trabajo reconoció que los pacientes se pueden presentar en las etapas posteriores de la enfermedad. Por otra parte, se pudo aplicar un sistema de criterio único a todos los pacientes elegidos. Por lo tanto, además de los pacientes con presentación reciente, se consideraron otros 3 grupos:
 (1) aquellos con las erosiones típicas de la AR y diagnóstico presuntivo de AR,  que fueron considerados con AR,
(2) aquellos con enfermedad de larga data, activa o inactiva que, sobre la base de los datos disponibles retrospectivamente se pudo decidir que cumplían con los criterios de clasificación estadística vigentes.
y, (3) en el contexto de la enfermedad temprana bajo tratamiento, los individuos no pueden cumplir con los nuevos criterios en la presentación inicial, pero pueden hacerlo a medida que su estado evoluciona en el tiempo.

Elegibilidad para las pruebas con los nuevos criterios

Los criterios de clasificación pueden ser aplicados a cualquier paciente o individuo sano, siempre y cuando se cumplan dos requisitos obligatorios:
1) tiene que haber evidencia de sinovitis clínicamente activa (tumefacción) al menos en una articulación, determinada por un evaluador especializado. Todas las articulaciones pueden ser asignadas para este propósito salvo las articulaciones interfalángicas distales (AID), las primeras  metatarsofalángicas (MTF) y las primeras carpometacarpianas (CMC), ya que suelen estar comprometidas en la artrosis. Aunque hasta el momento no hay otros métodos más que la exploración clínica para evaluar la presencia de sinovitis en esta determinación de elegibilidad, se espera que en el futuro ya se hayan convalidado las técnicas por imágenes, cada vez con mayor disponibilidad;
2) los criterios se pueden aplicar solo a los pacientes en los que la sinovitis no puede ser mejor explicada por otro diagnóstico. Por ejemplo, las condiciones que deben ser consideradas y excluidas son el lupus eritematoso sistémico, la artritis psoriásica y la gota, entre otros.

Criterios de clasificación de la AR

Para los pacientes elegibles en los que se intenta identificar la AR definida se pueden aplicar 4 criterios adicionales. Su aplicación proporciona un puntaje de 0-10; un puntaje ≥6 indica la presencia de AR definida. Este sistema de puntaje final derivó de los datos de las fases 1 y 2. Un paciente con un puntaje ≤6 no puede considerarse portador de AR definida, pero puede cumplir con los criterios más adelante. Para determinar que un paciente presenta AR definida se debe conocer la duración de los síntomas, hacer una evaluación articular completa, tener por lo menos una prueba serológica (FR o AcPC) y, una medida de la respuesta de fase aguda (velocidad de eritrosedimentación (VES) o proteína C-reactiva (PCR). Un paciente puede cumplir con la definición de AR sin necesidad de realizar todas las pruebas. Por ejemplo, a los pacientes con un número suficiente de articulaciones afectadas y una mayor duración de los síntomas se les adjudicará 6 puntos, independientemente de su respuesta serológica o de su estado de fase aguda. Sin embargo, a los efectos de la investigación clínica y la incorporación en los trabajos, será necesario documentar cada dominio para poder catalogarlo como portador de AR definida .

Glosario de Definiciones

Definiciones necesarias, correctas y precisas para aplicar los nuevos criterios de clasificación de la AR.

Definición de articulación “afectada”

La afectación articular, que se utiliza para determinar el patrón de distribución difiere de la definición de sinovitis en una articulación, la cual es necesaria para la elegibilidad de los criterios de elegibilidad: aquí se refiere a cualquier articulación con tumefacción o sensibilidad durante el examen, indicativa de sinovitis activa. La sensibilidad se considera una característica tan importante como la inflamación para determinar la participación articular, sobre todo para la segunda y quinta articulación MTF, con el fin de maximizar la sensibilidad. Una vez más, no se deben tener en cuenta las AID, la primera articulación MTF y la primera articulación CMC, ya que suelen estar atacadas por la artrosis; como tampoco las lesiones articulares recientes que pudieran contribuir a la tumefacción o la sensibilidad.

Para confirmar los hallazgos clínicos se pueden considerar otras pruebas como las técnicas de imagen (resonancia magnética o ecografía).

Definición de pequeñas articulaciones

Las pequeñas articulaciones son las MTF, las interfalángicas proximales, la segunda a quinta articulación MTF y las articulaciones interfalángicas del pulgar y las muñecas. No incluyen la primera articulación CMC, la primera MTF o las AID que son a menudo afectadas por la artrosis.

Definición de grandes articulaciones

El término grandes articulaciones se refiere a los hombros, los codos, las caderas,  las rodillas y los tobillos.

Determinación del patrón de la clasificación articular

Los pacientes se clasifican según el número y la ubicación de las articulaciones afectadas, con el puntaje mas elevado posible. Por ejemplo, un paciente con afectación de 2 articulaciones grandes y 2 pequeñas corresponde a la categoría "1 de 3 articulaciones pequeñas” ya que esta categoría incluye el mayor puntaje. Los pacientes deben ser catalogados por su mayor categoría de puntaje articular,  suponiendo que se han evaluado todas las articulaciones periféricas. Para la mayor categoría de compromiso, en la cual deben estar afectadas más de 10 articulaciones (incluyendo al menos una articulación pequeña), las articulaciones adicionales que pueden ser consideradas para su inclusión en esta cuenta son la temporomandibular, la esternoclavicular, la acromioclavicular y otras.

Definición de las categorías serológicas

Los niveles de AcPC y de IgM-FR se suelen informar en UI. Sobre la base del límite superior normal (LSN) para la prueba del laboratorio respectivo y los análisis basados en las definiciones se pueden hacer las siguientes definiciones: negativa = ≤LSN para la prueba de laboratorio y el análisis; positivo bajo = positivo, es >LSN pero ≤ 3 veces el LSN de la las pruebas de laboratorio y análisis; positivo alto = es >3 veces LSN para la prueba de laboratorio y análisis. Cuando se dispone solamente del FR cualitativo o su nivel, por lo que el resultado puede ser positivo o negativo, los pacientes con un nivel positivo deben ser anotados como " nivel positivo bajo para FR”. Cuando no se dispone de análisis serológicos o del rango normal para el valor informado, el resultado de esa prueba se debe considerar «negativo/normal». Los pacientes deben ser anotados solo si se dispone al menos de la información de un análisis serológico.

 

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