Introducción
En los últimos años se han creado nuevas terapias para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), como consecuencia del incremento en su prevalencia. Debido a las características sintomáticas y a la progresión de esta afección, las vías de la cognición, la memoria y el entendimiento son las habitualmente estudiadas como objetivos de evaluación de los resultados del tratamiento.
En un principio, la EA en estadios leves a moderados era tratada con inhibidores de la colinesterasa (ICh). Actualmente, se ha agregado la memantina como otro tratamiento disponible. Esta droga es un antagonista con afinidad moderada por el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). La potenciación a largo plazo es el mecanismo central involucrado en el aprendizaje y en la memoria; el neurotransmisor de esta vía es el glutamato que actúa sobre el receptor de NMDA. Estos receptores se encuentran distribuidos difusamente en el cerebro, aunque hay zonas con más densidad como el hipocampo y la corteza, relacionadas con la cognición, el aprendizaje y la memoria. Las concentraciones elevadas de glutamato se asocian también con excitotoxicidad.
En condiciones fisiológicas, el glutamato liberado por las neuronas se metaboliza o se internaliza en las células vecinas; si esto se obstaculiza, se acumulan altas concentraciones de glutamato que generan una sobreexcitación de los receptores de NMDA con la subsecuente aparición de enfermedades neurodegenerativas. Cuando la membrana esta crónicamente despolarizada, el ión Mg2+ libera el canal iónico, el metabolismo neuronal es inhibido y el Ca2+ ingresa a la neurona por un período superior al normal. Este ingreso de Ca2+ produce muerte celular por generación de radicales libres o afección mitocondrial, que culmina con la apoptosis. Los antagonistas del receptor de NMDA actúan en diferentes sitios, pero el efecto común es la disminución del influjo del Ca2+ a la neurona, protegiéndola.
La mayoría de los antagonistas del NMDA no tienen buen perfil de tolerancia, ya que pueden producir alucinaciones, esquizofrenia y otros efectos adversos. Por ello, cualquier droga que bloquee el receptor de NMDA debe preservar la funcionalidad neuronal.
La memantina es un antagonista del receptor de NMDA que tiene un curso rápido de acción y, por ello, ejerce menor afección de los mecanismos fisiológicos neuronales. Por esta razón, la memantina parece una droga promisoria en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. En 2003, la memantina fue aprobada para su uso en la EA moderada a grave en EE.UU. y Europa.
La memantina en la EA moderada a grave
Se han llevado a cabo 3 estudios clínicos, a doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados, que utilizaron memantina en la EA moderada a grave. En el primero de ellos, los pacientes fueron seleccionados según los criterios del DSM-III, un puntaje menor de 10 en la Mini-Mental State Examination y uno de 5 a 7 en la Global Deterioration Scale. En esta población se administraron 10 mg/día de memantina o placebo durante 12 semanas. Los autores informaron una mejoría significativa de los parámetros funcionales y generales de los pacientes, mientras que no hubo diferencias en relación con las alteraciones conductuales.
Se realizó otro estudio clínico similar al anterior, pero se administraron 10 mg de memantina dos veces por día durante 28 semanas. Los autores concluyeron que los pacientes que recibieron la droga tuvieron mejorías significativas en relación con las evaluaciones generales y de cognición, lo que confirmó los resultados del ensayo previo.
El tercer estudio utilizó una combinación de memantina y donepecilo o donepecilo con placebo, durante 24 meses. Los autores informaron que los beneficios del tratamiento con memantina y donepecilo fueron significativamente superiores a los del grupo asignado a donepecilo y placebo. Por ello, comentan que la terapia combinada parece una elección promisoria para el tratamiento de los pacientes con EA moderada y avanzada. Si bien el paso de una terapia con ICh a memantina es bien tolerado, los mejores resultados se obtuvieron con un tratamiento combinado de estas dos drogas. Los autores sugieren a los médicos agregar memantina al tratamiento con ICh. Sin embargo, en el trabajo se ponen en consideración los resultados conflictivos que se observaron en relación con el área de la conducta.
En 2009 se publicó un trabajo que reunió los datos de estudios clínicos con memantina. Se realizó un análisis post hoc y se informó que tanto el cuestionario neuropsiquiátrico que mide el impacto en el comportamiento como la escala de comportamiento general de los pacientes psiquiátricos mejoraron en los sujetos tratados; pero quizá lo más importante del trabajo es que se observó un retraso en la aparición de los síntomas de alteraciones conductuales.
Muchos pacientes con EA reciben tratamientos con antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos o neurolépticos debido a la prevalencia de alteraciones de la conducta como agitación y agresión, entre las más frecuentes. La memantina atenúa estos síntomas en pacientes con EA. Varios estudios informaron los beneficios de utilizar la terapia combinada de memantina e ICh en el tratamiento de la EA moderada y grave.
Estos beneficios incluyen mejorías en los aspectos conductuales, funcionales y cognitivos sumados a un menor riesgo de internación. Si bien en un estudio se informaron resultados contradictorios, los autores sugieren el uso de la terapia combinada de memantina e ICh en el tratamiento de la EA. Estos datos se reflejan en las normas de la American Psychiatric Association y de la American Association for Geriatric Psychiatry, en las que se recomienda que los médicos evalúen el costo del tratamiento, la gravedad de la enfermedad y el estadio de progresión antes de indicar memantina, considerando que la terapia combinada de ICh con este agente es mejor que la memantina sola.
La memantina en la EA leve
En la EA leve, la memantina fue evaluada en varios trabajos pero se obtuvieron resultados contradictorios. Un trabajo informó mejoría en relación con la cognición, las evaluaciones generales y conductuales, respecto del uso de placebo; sin embargo, no se observaron beneficios en las evaluaciones de desempeño. En otro estudio, no se observaron diferencias significativas en la cognición o en las evaluaciones generales. El estudio Bakchine tampoco demostró diferencias estadísticamente significativas. Los autores sugieren que la memantina parece una terapia segura y eficaz en pacientes con EA leve a moderada, pero se necesitan más investigaciones para poder evaluar los resultados conflictivos entre los trabajos ya publicados.
La memantina en EA no relacionadas con la demencia
Se publicó un ensayo en el que se utilizó memantina en pacientes con EA y en individuos con demencia vascular (DV); se informó una mejoría estadísticamente significativa en ambos cuadros demenciales. Así, en un estudio sobre el efecto de la memantina en pacientes con DV, se demostró que aquellos tratados con memantina alcanzaron una estabilización respecto de los que recibieron placebo. En investigaciones siguientes en las que se analizaron parámetros cognitivos también se observó el beneficio del tratamiento con memantina en comparación con los grupos asignados a placebo en los pacientes con DV.
Posteriormente, con estos mismos datos se realizó un trabajo de subgrupos y se informó que en los individuos con DV de pequeños vasos la diferencia fue significativa, no así en los sujetos con DV de grandes vasos. Un trabajo que utilizó la terapia combinada de memantina con ICh informó las mismas conclusiones. Los autores sugieren que la memantina es claramente un tratamiento potencial en las DV pero sugieren la realización de investigaciones que consideren las diferentes categorías de los pacientes con DV, el uso de variables adecuadas para este tipo de demencia (las utilizadas eran adecuadas para EA) y el hecho de que los pacientes pueden presentar ambas demencias en forma conjunta, con lo cual es necesario realizar estudios de imágenes para establecer el diagnóstico preciso.
La memantina también fue estudiada en otras formas de demencia, como la demencia por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), sin que se observaran resultados favorables. En el caso de los pacientes con síndrome de Wernicke-Korsakoff, los resultados fueron significativamente beneficiosos en relación con los aspectos de la cognición y el desempeño. En la demencia frontotemporal los resultados fueron contradictorios, quizá porque el tamaño de la muestra fue pequeño. En investigaciones futuras se estudiará la memantina en todo tipo de demencia relacionada con la neurotoxicidad por glutamato.
Otros estudios
La memantina también se estudió en otras patologías no relacionadas con la demencia, como las degenerativas. Los primeros ensayos realizados en modelos con animales informaron que la droga tuvo resultados favorables. Los modelos utilizados incluyeron infarto cerebral con pérdida neuronal, lesión cerebral traumática, lesión hipóxica e isquémica, hemorragia intracerebral, disfunción mitocondrial con apoptosis y daño neuronal secundario. Todavía no se estudiaron los efectos en pacientes afectados por estas enfermedades.
Queda en consideración el estudio de la memantina en pacientes con enfermedad de Parkinson y en algunos casos de dolor crónico. Los autores mencionan que en ensayos previos se informó que la droga no tiene efecto analgésico en el dolor crónico posquirúrgico, en la neuropatía postherpética, en la neuropatía asociada con el VIH ni en el dolor de miembro fantasma luego de una amputación.
Nueva formulación de la memantina
En un estudio reciente se evaluó una formulación de memantina de 28 mg de liberación lenta en la EA moderada a grave con resultados favorables.
En relación con el perfil de seguridad, las recomendaciones diarias son de 10 mg dos veces por día en pacientes con EA. La dosis se irá incrementando semanalmente 5 mg/día, luego dos veces al día, posteriormente 10 mg/día, luego 5 mg/día, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento recomendada.
En general, la droga es bien tolerada; sin embargo, en un estudio se informó que los pacientes tratados con memantina tuvieron un 10% más de riesgo de caídas o lesiones. Los efectos adversos más frecuentes son fatiga, dolor, hipertensión, mareos, cefalea, constipación, vómitos, dolor de espalda, confusión, somnolencia, alucinaciones, tos, disnea, agitación, caídas, lesiones infringidas, incontinencia urinaria, diarrea, bronquitis, insomnio, infección del tracto urinario, síntomas similares a la influenza, entre otros. Al ser un antagonista del receptor 5-HT3, la memantina podría proteger al paciente de los efectos gastrointestinales de los ICh cuando se utilizan en tratamientos combinados. Se elimina por vía renal y hepática, por lo que en pacientes con insuficiencia de estos órganos se deben disminuir las dosis.
Los autores concluyen que son necesarios estudios a futuro del uso de la memantina en enfermedades del sistema nervioso central. La selectividad parcial de antagonizar los receptores de NMDA patológicamente activados hace que esta droga sea una candidata para ser utilizada en el tratamiento de muchas enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas. La memantina debería ser considerada precozmente en el tratamiento de la EA, y hay información suficiente que indica que con la terapia combinada con ICh se obtienen mejores resultados.