Conceptos terapéuticos actuales | 14 JUN 10

Hemorragia por várices gastroesofágicas en la cirrosis

Profilaxis primaria del primer episodio de hemorragia por várices, tratamiento del episodio hemorrágico agudo y, profilaxis secundaria (prevención de la hemorragia por várices).
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Autor/a: Dres. Guadalupe Garcia-Tsao, Jaime Bosch N Engl J Med 2010;362:823-32

La hemorragia por várices es una complicación letal de la cirrosis, en particular, en pacientes en los que ya se ha desarrollado la descompensación clínica (es decir, ascitis, encefalopatía, un episodio previo de hemorragia o, ictericia) ya. Las guías prácticas para el manejo de las varices y la hemorragia en la cirrosis están en su mayoría basadas en la evidencia hallada en la literatura que ha sido resumida, dando prioridad a las conferencias de consenso. Existen tres áreas principales de manejo: la profilaxis primaria para prevenir un primer episodio de hemorragia por várices, el tratamiento del episodio hemorrágico agudo y, la profilaxis secundaria (prevención de la hemorragia por várices).

Historia Natural y epidemiología

Las várices gastroesofágicas (VGE) están presentes en casi la mitad de los pacientes con cirrosis en el momento del diagnóstico, con la tasa más elevada entre los pacientes con enfermedad Child-Turcotte-Pugh, (en lo sucesivo denominada Child) de clase B o C. El  desarrollo y el crecimiento de las VGE se producen a un ritmo del 7% por año.  La tasa de la primera hemorragia por VGE al primer año es de aproximadamente 12% (5% para las várices pequeñas y 15% para las várices grandes). Además del tamaño de las várices, marcas rojas en las várices y enfermedad hepática avanzada (enfermedad de Child-Pugh B o C) identificar a los pacientes en alto riesgo de hemorragia. La tasa interanual de hemorragia recurrente por VGE es de aproximadamente el 60%. La mortalidad a las 6 semanas con cada episodio de hemorragia por VGE es aproximadamente de el 15 y el 20%, del 0% entre los pacientes con la enfermedad  de Child-Pugh y de aproximadamente el 30% en los pacientes con enfermedad de Child-Pugh grado C.

Bases fisiológicas y fisiopatológicas  del tratamiento
 
Las VGE son una consecuencia directa de la hipertensión portal que, en la cirrosis, es el resultado del aumento de la resistencia al flujo portal y del aumento del flujo portal de sangre venosa. El aumento de la resistencia es tanto estructural (distorsión de la arquitectura vascular hepática por fibrosis y nódulos de regeneración) como  dinámico (aumento del tono vascular hepático debido a la disfunción endotelial y la disminución de la biodisponibilidad del óxido nítrico).

Cuando el gradiente de presión portal aumenta por encima de un cierto umbral, se desarrollan colaterales los sitios de comunicación entre el las circulaciones portal y sistémica. Este proceso es modulado por factores angiogénicos, concomitantemente con la formación de colaterales dosis, el flujo de sangre venosa aumenta como resultado de la vasodilatación esplácnica y el aumento del gasto cardiaco.  El aumento del flujo portal mantiene y exacerba la hipertensión portal. Las VGE son las colaterales más importantes. Debido al aumento de la presión y el flujo que se produce a través de ellas, aumentan de tamaño, finalmente se rompen.

Las terapias disponibles para las várices y la hemorragia por várices se pueden clasificar por la acción de los mecanismos fisiológicos de la hipertensión portal.

El mecanismo inicial en el desarrollo de la hipertensión portal en la cirrosis es un aumento en la resistencia vascular flujo portal. Un aumento subsiguiente del flujo sanguíneo de la vena porta mantiene el estado de hipertensión portal. La hipertensión portal conduce a la formación de colaterales dosis, de los cuales las más relevantes clínicamente  son las VGE. El aumento del flujo a través de estas colaterales, realzado por la presencia de la vasodilatación esplácnica y el aumento de flujo sanguíneo portal, conduce al crecimiento y la ruptura de várices. Este proceso es modulado por factores angiogénicos. FCVC: factor de crecimiento vascular endotelial.

Tratamientos reductores de la presión portal

Los vasoconstrictores esplácnicos como la vasopresina y la somatostatina (y sus análogos octreotida y vapreotida) se administran por vía parenteral lo que limita su utilización en una sala de emergencias Los bloqueantes adrenérgicos ß no selectivos afectan el flujo portal por medio del bloqueo β1 (reducción del gasto cardíaco) y β2 (vasoconstricción esplácnica). Por lo tanto, los bloqueantes ß como el propranolol o el nadolol son mejores que los bloqueantes ß, porque los mecanismos de acción son más amplios. Para el tratamiento de la hipertensión portal se administran por vía oral y se utilizan en el largo plazo.

Los fármacos que aumentan el suministro de óxido nítrico a la circulación intrahepática, como los nitratos y la simvastatina, y los que bloquean la actividad adrenérgica (prazosina, clonidina) o bloquean la angiotensina (captopril, losartan, irbesartan) actúan mediante la inducción de vasodilatación intrahepática. Lamentablemente, también pueden causar venodilatación sistémica, con agravación de la retención de sodio y vasoconstricción renal. Una excepción puede ser la simvastatina, que actúa sobre la disfunción del endotelio intrahepático sin un efecto sobre la circulación sistémica.

La combinación de vasodilatadores y vasoconstrictores esplácnicos, como la combinación de bloqueantes ß no selectivos y nitratos o carvedilol (un bloqueante ß no selectivo con un efecto vasodilatador adicional proveniente de su actividad adrenérgica anti-α1) reduce la presión portal pero también disminuye la presión arterial. En particular, ninguno de los fármacos mencionados anteriormente ha sido aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la hipertensión portal. Su indicación en pacientes con hipertensión portal se considera fuera de etiqueta.

La conexión entre el sistema portal hipertensivo  y las venas sistémicas de presión baja invierte la hipertensión portal, lo que se puede lograr por vía percutánea a través de la colocación de una derivación  portosistémica intrahepática percutánea transyugular (DPSI-PT) o quirúrgicamente.

Tratamientos locales sin efectos reductores de la presión portal 

Para el tratamiento de las VEGE se pueden utilizar procedimientos endoscópicos para colocar bandas elásticas en las columnas de las várices (ligadura) o para inyectar agentes esclerosantes (escleroterapia de las várices) o adhesivos tisulares (obturación de las várices). Estas técnicas pueden lograr la obliteración varicosa (a veces llamada "erradicación"). Sin embargo, las VGE finalmente se repetirán, por lo tanto, son necesarias una vigilancia endoscópica estricta y la repetición del tratamiento. Otras medidas locales a más corto plazo incluyen el taponamiento con balón y la colocación de stents esofágicos extensibles.
 
Estratificación del riesgo para pacientes con hipertensión portal

Uno de los principales factores de confusión en la detección de en s estudios sobre el tratamiento de pacientes con la cirrosis es la falta de una estratificación adecuada del riesgo. Como mínimo, los pacientes deben ser estratificados de acuerdo a si la cirrosis está compensada o. En los pacientes con cirrosis compensada (es decir, sin ascitis, hemorragia por VGE, encefalopatía o ictericia), la estratificación del riesgo comienza con una evaluación de la presencia de de VGE. Los pacientes con VGE tienen una mayor tasa de mortalidad y un riesgo mayor de descompensación que los pacientes sin VGE. El método recomendado para determinar la presencia y el tamaño de las VGE es la endoscopia esofagogastroduodenal. Hay métodos menos invasivos, como la cápsula endoscópica, que están en vías de investigación y pueden  ser preferidos por los pacientes, pero su precisión para evaluar la presencia de várices, las marcas rojo sangrantes y el tamaño de las várices es todavía subóptima. Del mismo modo, la relación del recuento de plaquetas/mm3 y el tamaño del bazo (el diámetro máximo bipolar en mm en la ecografía) por encima de 909 tiene un valor predictivo negativo elevado (por ej.,es improbable que el paciente tenga várices). Sin embargo, esta relación requiere más evaluación.

El mejor método para estratificar el riesgo en pacientes sin varices y en aquellos con hemorragia por várices esofágicas, es la medición de la presión portal mediante el gradiente de la presión venosa hepática (GPVH). La hipertensión portal está presente cuando el GPVH es superior a 5 mm Hg, pero se considera clínicamente significativa cuando el GPVH es superior a los 10 mm Hg, ya que en los pacientes sin varices esta presión es el predictor más fuerte del desarrollo de várices, de descompensación clínica y de carcinoma hepatocelular. En los pacientes con hemorragia por varices, un GPVH superior a los 20 mm Hg (medido a las 24 horas del ingreso) es el mejor predictor de mala evolución. En cambio, una reducción de del GPVH menor de 12 mm Hg o una reducción de más del 20% del valor de referencia se asocia con una disminución del riesgo de hemorragia por várices esofágicas y mejora la supervivencia.

El GPVH se obtiene mediante el cateterismo de una vena hepática con un catéter con balón, a través de las venas yugular o femoral. Aunque el procedimiento para obtener el GJPVH es simple y seguro, es invasivo y su uso no se ha generalizado en los Estados Unidos. Para que ésto pueda ser posible es necesario estandarizar la técnica mediante la formulación de recomendaciones dadas por diversas sociedades médicas, la  certificación y el control de calidad.

La medición de la rigidez hepática, una técnica que todavía no está disponible en Estados Unidos, es un método no invasivo que se correlaciona bastante bien con el GPVH, en particular cuando los valores son inferiores a los 10 mm Hg. Por lo tanto, puede ser útil para identificar la presencia de hipertensión portal clínicamente significativa. En particular, la presencia de várices (o de colaterales en los estudios por imágenes) indica la presencia de hipertensión portal clínicamente significativa.

La clase Child o sus componentes de laboratorio (bilirrubinemia, albuminemia, RIN [rango internacional normalizado]) tienen una correlación aproximada con la hipertensión portal clínicamente significativa y puede ser utilizada para estratificar el riesgo de VGE en los pacientes con cirrosis compensada y descompensada. La clase Child C se ha asociado con un GPVH > 20 mm Hg y mala evolución. Se ha comprobado que el puntaje del Model for End-Stage Liver Disease (Modelo de puntaje para la de Etapa Final) de la enfermedad hepática que se utiliza para la asignación de órganos (trasplante de hígado) puede predecir el desarrollo de descompensación en los pacientes sin varices y predecir la mortalidad a las 6 semanas después de la hemorragia varicosa.
 
Prevención de las varices y de la primera hemorragia varicosa

Los pacientes con o sin VGE que nunca han sangrado tienen un puntaje de riesgo de hemorragia y muerte relativamente bajo. Por lo tanto, las terapias para estos pacientes deben ser lo menos invasivas posible. No se recomienda el tratamiento con bloqueantes ß no selectivos en los pacientes sin várices ya que no impiden el desarrollo de várices y se asocian con efectos colaterales adversos.

En los pacientes con bajo riesgo, varices pequeñas (sin marcas rojas y ausencia enfermedad hepática grave), los bloqueantes ß no selectivos pueden retrasar el  crecimiento de las várices y así evitar la hemorragia varicosa. Estos agentes se consideran opcionales, dadas las escasas pruebas existentes, el bajo riesgo que tienen los pacientes y la alternativa de hacer exámenes de control para detectar el crecimiento de las várices. Para los pacientes con várices  pequeñas asociadas con un riesgo elevado de hemorragia (várices con marcas rojas o varices en un paciente con un Child clase B o C) están indicados los bloquentes ß no selectivos.

En los pacientes con várices medianas o grandes, se pueden usar los bloqueantes ß no selectivos o la ligadura endoscópica, ya que un meta-análisis de alta calidad y estudios aleatorizados y controlados han demostrado una eficacia equivalente mientras que no se han observado diferencias en la supervivencia. Las ventajas de los bloqueantes ß no selectivos es el bajo costo, no es necesario tener experiencia en su uso y pueden evitar otras complicaciones, como el sangrado por gastropatía por hipertensión portal, ascitis y peritonitis bacteriana espontánea, ya que reducen la presión portal. Las desventajas de estos agentes son las contraindicaciones relativamente comunes y los efectos secundarios (fatiga y falta de aliento) que impiden el tratamiento o requieren su interrupción (15 al 20% de los pacientes). Las ventajas de la ligadura endoscópica de las várices son que se puede realizar en el momento de la endoscopia y sus efectos secundarios son menos frecuentes. Sin embargo, se requiere experiencia y existe la posibilidad de una hemorragia letal por la aparición de úlceras después de la intervención.
 
Algunos centros, en la mayoría de los pacientes realizan la ligadura endoscópica, mientras que otros prefieren comenzar con bloqueantes ß no selectivos pero, en los pacientes que no toleran los bloqueantes ß no selectivos o tienen contraindicaciones para su uso, proceden a la ligadura endoscópica. 

Profilaxis primaria de la hemorragia varicosa
Régimen Dosis Objetivo Duración Seguimiento
Propranolol Dosis inicial: 20 mg 2 veces por día, oral Aumentar al máximo la dosis tolerada o hasta que la frecuencia cardíaca llegue aproximadamente a  55 latidos/minuto Indefinida Controlar la frecuencia cardíaca en cada visita (no es necesario para el seguimiento)
Nadrolol

Dosis inicial: 40 mg 1 vez por día, oral

Aumentar al máximo la dosis tolerada o hasta que la frecuencia cardíaca llegue aproximadamente a  55 latidos/minuto

Indefinida

Controlar el objetivo terapéutico en cada visita (no es necesario para el seguimiento)
 

Ligadura endoscópica de las várices

Cada 2-4 semanas

Obliterar las várices

Hasta lograr la oblieración de las várices (habitualmente 2-4 semanas) Hacer la primera vigilancia endoscópica 3 meses después de la obliteración; luego cada 6-12 meses indefinidamente

Recientemente, se hizo un estudio aleatorizado y controlado se que comparó el carvedilol en dosis bajas (6,25 a 12,5 mg/día) con la ligadura endoscópica. El carvedilol se asoció con tasas más bajas de la primera hemorragia varicosa (10% vs. 23%) y tuvo un perfil de efectos secundarios aceptable, a diferencia de la ligadura endoscópica, cuyo aceptación es baja y la tasa de primera hemorragia se mantuvo en la parte superior del rango de tasas obtenidas en los estudios previos. Todavía falta establecer si el carvedilol es más eficaz o mejor tolerado que los bloqueantes ß no selectivos.

Tratamiento de la hemorragia varicosa aguda

La tasa de muerte por hemorragia aguda de de las VGE ha ido disminuyendo en los últimos 2 decenios, probablemente como resultado de un mejor manejo general (con antibióticos profilácticos) y tratamientos más eficaces (ligadura endoscópica y fármacos vasoactivos). Aunque actualmente el tratamiento no está dirigido  a grupos de riesgo específicos, los datos recientes indican que en los pacientes de alto riesgo (Child-Pugh C o un GPVH > 20 mm Hg) se debe tener un enfoque más agresivo. Los pacientes que tienen un a enfermedad de Child de clase B o una enfermedad con GPVH < 20 mm Hg tienen un riesgo bajo o intermedio y deben recibir tratamiento—específicamente, la combinación de un vasoconstrictor (terlipresina, somatostatina o análogos,  como la octreotida o la vapreotida), administrado desde el momento de la internación y continuado unos 2 a 5 días y, el tratamiento endoscópico, (preferentemente la ligadura endoscópica, realizada a antes de las 12 horas de la admisión y durante la endoscopia diagnóstica, junto con antibióticos profilácticos a corto plazo  (norfloxacina o ceftriaxona).

El único vasoconstrictor disponible en la actualidad en Estados Unidos es la octreotida. En otros países, la elección del vasoconstrictor depende de la disponibilidad y el costo. En los pacientes con enfermedad hepática grave se recomienda la profilaxis antibiótica con ceftriaxona, en particular si están recibiendo profilaxis con quinolonas, mientras que otros pueden recibir norfloxacina oral o ciprofloxacina intravenosa. 

Manejo de primera línea de la hemorragia aguda de las várices esofágicas
Régimen Dosis Duración Seguimiento Comentarios
Vasoconstrictor . . . .
Octreotida

50 µg, bolo iv; luego, infusión  50 µg/h

2-5 días Hemorragia recurrente incontrolada: repetir bolo a 1 hora; si ocurre en el tratam.: DPSI No disponible en EEUU
Terlipresin 1ª 48 h: 2 mg, iv c/4h. luego: 1 mg, iv c/4h 2-5 días Si hemorragia recurre en el tratamiento: DPSI ld
Domatostatina 250 mg en bolo iv; luego, infusión 250 mg/h 2-5 días Hemorragia recurrente incontrolada: repetir bolo a 1 hora; si ocurre en el tratam: DPSI ld
Vapreotida 50 µg e bolo iv; luego, infusión 50 µg/h 2-5 días Si hemorragia recurre durante el tratamiento: DPSI ld
Antibióticos . . . .
Ceftriaxona

1 g, 1 vez/día,  oral.

5-7 días o hasta el alta A largo plazo solo si hay peritonitis bacteriana espontánea En pacientes con hepatopatía grave o alta probabilidad de resistencia a quinilonas o ambas
Norfloxacina

400 mg, oral, 1 vez/día

5-7 días o hasta el alta A largo plazo solo si hay peritonitis bacteriana espontánea En pacientes con alta probabilidad de resistencia a quinilonas o ambas
Tratamiento endoscópico . . . .
Ligadura 1 vez, en el momento del diag. endoscópico

Hasta lograr la obliteración de las várices

Si hemorragia recurre durante el tratamiento: DPSI Requiere endoscopista experto
Escleroterapia 1 vez, en el momento del diag. endoscópico

Solo en momento del diag. endoscópico

Continuar escleroterapia endoscópica hasta lograr la obliteración Cuando ligadura endoscópica no es posible; requiere endoscopista experto

En la actualidad, la DPSI-PT está considerada como un tratamiento de rescate. El tratamiento médico estándar fracasa en el 10% al 20% de los pacientes. Sin embargo, 2 ensayos aleatorizados y controlados demostraron que en los pacientes de alto riesgo (GPVH > 20 mm o enfermedad de Child clase C con un puntaje 10-13), debe considerarse la colocación precoz de la DPSI-PT Aunque ésto merece una mayor investigación, la decisión de utilizar este método como terapia de rescate en la población de alto riesgo debe hacerse más bien temprano que tarde. En estos pacientes, el uso del factor VII recombinante parece ser de poco valor.

Las VGE están presentes en el 20% de los pacientes con cirrosis, ya sea en forma aislada combinadas o con várices esofágicas. La hemorragia de las várices del fondo gástrico es más grave y se asocia con una tasa mayor de mortalidad por sangrado de esofágicas.
 
Para controlar la hemorragia inicial y prevenir el resangrado de las varices gástricas es más eficaz la obturación endoscópica con adhesivos tisulares como el N-butil-2-cianoacrilato que la ligadura endoscópica. La DPSI-PT también es eficaz en los pacientes con hemorragia de las várices fúndicas. En un ensayo aleatorizado y controlado reciente en el que se utilizó la obturación varicosa endoscópica para controlar la hemorragia aguda en todos los pacientes (con una tasa de éxito del 93%) y la DPSI-TP es más eficaz para prevenir la hemorragia recurrente que la obturación endoscópica de las várices. A pesar de que las várices del fondo gástrico eran la fuente del sangrado en menos de la mitad de los pacientes que participaron en estos estudios y que faltan investigaciones sobre la acción de los fármacos vasoactivos, no hay datos que indican que la obturación endoscópica es la mejor técnica endoscópica para controlar la hemorragia aguda y que la DPSI-PT es más eficaz que la obturación para la prevención de la hemorragia recurrente.

Cuando los fármacos vasoactivos no han logrado controlar el sangrado y en ausencia de un endoscopista experimentado, el tratamiento de primera línea es la DPSI-PT. En la actualidad, las recomendaciones terapéuticas se aplican a todos los pacientes con hemorragia por várices esofágicas.

Los pacientes con enfermedad de Child de clase A tienen buena respuesta a los tratamientos actuales y un riesgo mínimo de muerte (0 a 5%). Se requiere más investigación para concluir si el tratamiento farmacológico solo sería suficiente para estos. Las estrategias bajo investigación pueden mejorar la supervivencia de los pacientes con enfermedad de Child clase C pero es necesario investigar las nuevas estrategias en los casos de de riesgo intermedio (Child clase B).

Prevención de la hemorragia varicosa recurrente

Dada la elevada tasa de recurrencia, antes de ser dados de baja del hospital, los pacientes que sobreviven luego de una hemorragia aguda de las várices deben recibir tratamiento preventivo de la recurrencia. Debido al elevado riesgo de recurrencia, se justifica el tratamiento farmacológico combinado (bloqueantes ß no selectivos más nitratos) o una combinación de ligadura endoscópica más el tratamiento con fármacos,  aunque los efectos colaterales serán mayores que los que aparecen con la monoterapia (recomendada para la profilaxis primaria). En un ensayo clínico aleatorizado y controlado se compararon estas dos estrategias y se observó una tasa significativamente menor de nuevas hemorragias por várices con la ligadura endoscópica más el tratamiento farmacológico combinada (bloqueantes ß no selectivos más nitratos) que con el tratamiento farmacológico solo. Sin embargo, la tasa de hemorragia de cualquier origen no fue significativamente diferente de la tasa por hemorragia por las úlceras de las várices esofágicas inducidas por la ligadura endoscópica. 

Un meta-análisis demostró que las tasas de hemorragias recurrentes (de todas las fuentes y várices) son menores con el tratamiento combinado de la ligadura endoscópica más los fármacos que con cualquier tratamiento solo, pero sin diferencias en la supervivencia. Por lo tanto, para la prevención de la hemorragia varicosa recurrentes, las guías actuales recomiendan la ligadura endoscópica de las várices  más bloqueantes ß no selectivos, incluso en los pacientes que han tenido una hemorragia recurrente, a pesar del tratamiento con bloqueantes ß no selectivos o ligadura endoscópica  para la profilaxis primaria. En los pacientes que no son candidatos para la ligadura endoscópica, la estrategia sería lograr la máxima reducción de la presión portal mediante la combinación de bloqueantes ß no selectivos, además de los nitratos. Los pacientes que a pesar de haber recibido el tratamiento combinado (ligadura endoscópica más fármacos)  tienen nuevas hemorragias y que no son portadores de una DPSI-TP deben ser sometidos a dicha derivación; la evolución clínica es similar.  

Profilaxis de primera línea para de la hemorragia varicosa recurrente
Régimen Dosis Objetivo Duración Seguimiento

Bloquenateß Propranolol

Dosis inicial: 20 mg 2 veces por día, oral Aumentar al máximo la dosis tolerada o hasta que la frecuencia cardíaca llegue aproximadamente a  55 latidos/minuto Indefinida Controlar la frecuencia cardíaca en cada visita (no es necesario para el seguimiento)
Nadrolol

Dosis inicial: 40 mg 1 vez por día, oral

Aumentar al máximo la dosis tolerada o hasta que la frecuencia cardíaca llegue aproximadamente a  55 latidos/minuto

Indefinida Controlar el objetivo terapéutico en cada visita (no es necesario para el seguimiento)

Ligadura endoscópica de las várices

Cada 2-4 semanas Obliterar las várices Hasta lograr oblieración de várices (2-4 semanas)

Hacer la primera vigilancia endoscópica 3 meses después de la obliteración; luego c/ 6-12 meses indefinidamente

Mononitrato de isosorbida + ß bloqueante

10mg/noche, oral; ir aumentando hasta 20 mg, 2 veces/día, oral

Aumentar al máximo tolerado manteniendo la presión arteria >95 mm Hg

Indefinido

Controlar el objetivo terapéutico en cada visita (no es necesario para el seguimiento)

La presentación más común, que ocurre principalmente en los pacientes con gastropatía por hipertensión portal severa, es una hemorragia crónica y lenta que tiene como resultando la anemia. El tratamiento inicial consiste en la administración de suplementos de hierro y el uso de los bloqueantes ß no selectivos, un tratamiento que en un ensayo aleatorizado y controlado ha demostrado ser eficaz para la prevención de la hemorragia recurrente  Si la hemorragia c continúa y el paciente requiere frecuentes transfusiones, está indicada la terapia de derivación (ya sea la DPSI-PT o la cirugía de derivación).

Trombosis venosa portal asociada

El desarrollo de la trombosis de la vena porta es un acontecimiento importante en la historia natural cirrosis de avanzada. Se asocia con empeoramiento de la función hepática, ascitis y hemorragia por várices. La incidencia de la trombosis de la vena porta es de aproximadamente 16% por año en pacientes con enfermedad hepática avanzada.

El tratamiento en estos pacientes (por ej., anticoagulación, trombólisis o la colocación de un DPSI-PT se determina actualmente de en función de los resultados obtenidos caso por caso. 

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

→ Referencias Bibliográficas en formato PDF, haga clic aquí 

 

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