Hemostasia | 02 MAY 11

Revisión comprehensiva de los agentes hemostáticos tópicos

En este artículo, los autores brindan una revisión comprehensiva de los agentes hemostáticos tópicos más comúnmente usados, subcategorizados como agentes físicos, absorbibles, biológicos y sintéticos, y ofrecen una opinión experta sobre el agente a emplear según los diversos escenarios.
Autor/a: Dres. Achneck HE, Sileshi B, Jamiolkowski RM, Albala DM, Shapiro ML, Lawson JH Ann Surg 2010; 251(2): 217-228

Introducción

La cuestión es “Sangrar o no Sangrar”. Mucho antes de la época del príncipe Hamlet, miles de años atrás, el hombre intentó detener la hemorragia de una herida aplicando una variedad de agentes tópicos. Los egipcios usaban una mezcla de cera, grasa y cebada en un esfuerzo por detener el sangrado [1]. En la antigua Grecia, las hierbas hemostáticas eran aplicadas a las heridas sufridas en combate {2]. Se piensa que los americanos nativos usaban la raspadura del lado interno de la piel de animales, mezclada con arena caliente y plumas de águila, como agente hemostático tópico [3]. Sin embargo, en la última década los avances en biotecnología han resultado en un crecimiento explosivo de los agentes hemostáticos tópicos que están disponibles para el cirujano moderno. Los autores de este trabajo consideran que un entendimiento completo de los distintos agentes y su mecanismo de acción, brinda las bases para la selección del agente correcto en el momento adecuado. En los párrafos siguientes se discuten los agentes hemostáticos tópicos más comúnmente utilizados, se revisa su mecanismo de acción, se examinan sus ventajas y desventajas específicas y se brindan recomendaciones para su uso.

Agentes físicos

Cera para  hueso

Sir Víctor Horsley inventó la, así llamada, “cera antiséptica” en 1886 con una mezcla de cera de abejas, ácido salicílico y aceite de almendras, para lograr la hemostasia en los cráneos sangrantes de los perros [4]. En la actualidad, los cirujanos conocen la cera para hueso como una mezcla no absorbible de cera de abejas, parafina, palmitato de isopropilo y un agente suavizador de la cera. Es comercializada por Johnson & Johnson, Ethicon Inc., Somerville, NJ. Esta cera logra la hemostasia mediante la oclusión de los canales sangrantes en el hueso y el subsiguiente efecto de taponaje. Es fácil de manipular y detiene el sangrado casi instantáneamente. Otra ventaja es su bajo costo, en comparación con otros agentes hemostáticos. No obstante, como no es absorbida por el organismo, obstaculiza la osteogénesis y, por lo tanto, altera la curación del hueso [5,6]. La formación de un granuloma óseo secundario a una reacción por cuerpo extraño, ha sido extensamente descrita en la literatura, como una complicación del uso de la cera para hueso en cirugía ortopédica [7,8], neurocirugía [9], cirugía dental [10] y en esternotomías [11], entre muchos otros procedimientos. Además, la cera para hueso parece impedir la limpieza bacteriana y, como un cuerpo extraño, puede actuar como un nido para la infección [12,13]. Puede ser embolizada a sitios distantes, incluyendo la circulación pulmonar [14].

Por las razones mencionadas, es opinión de los autores, que el uso de la cera para hueso debería ser evitado en la mayoría de los casos. No obstante, si un cirujano se siente forzado a usarla, se enfatiza el hecho de removerla tanto como sea posible después de haberse alcanzado una hemostasia adecuada. Finalmente, la cera para hueso nunca debería ser empleada en un campo quirúrgico contaminado.

Ostene

Wang y col., describieron por primera vez en el año 2001, el uso de una “mezcla de copolímero plurónico” como una agente hemostático, biocompatible y absorbible, alternativo a la cera para hueso [15]. Los autores mostraron en un modelo en la rata, que los copolímeros del óxido de alquileno no parecen inhibir el crecimiento óseo y logran fácilmente la hemostasia, como la cera para hueso. Los copolímeros del óxido de alquileno son comercializados en la actualidad con el nombre de Ostene, por Ceremed Inc., Los Ángeles, CA. El Ostene se siente igual que la cera para hueso en las manos del cirujano, pero es hidrofílico y soluble en agua. No es alterado bioquímicamente por el organismo humano y es eliminado sin cambios. Debido a esas características, se considera que es superior a la cera para hueso. Wellisz y col., compararon el Ostene con la cera para hueso en 20 conejos que fueron sometidos a esternotomía mediana y en los que se usó cera u Ostene para la hemostasia. Los autores hallaron una unión más fuerte en el grupo del Ostene en comparación con el grupo de la cera [16]. En un estudio similar, Wellisz y col., procedieron a crear defectos en 24 tibias de conejos e inocularon Staphylococcus aureus. Después de 4 semanas todos los conejos que fueron tratados con cera para hueso desarrollaron osteomielitis. No obstante, en el grupo del copolímero sólo 2 conejos exhibieron evidencia de osteomielitis [17].

Aunque el Ostene parece lograr la hemostasia sin alterar la osteogénesis o promover la infección, no se han publicado hasta ahora estudios controlados y randomizados en seres humanos. De la experiencia de los autores del presente trabajo en el Duke University Medical Center, usando el Ostene en cerdos Yorkshire sometidos a esternotomía y bypass cardiopulmonar (datos no publicados), el Ostene logra una hemostasia adecuada y debería ser usado en lugar de la cera para hueso, cuando el sangrado de una esternotomía no puede ser controlado de otra manera.

Agentes absorbibles

Espumas de gelatina

Las espumas de gelatina datan del año 1945, cuando fueron introducidas como agentes hemostáticos por Correll y Wise. La espuma de gelatina es manufacturada de la gelatina de piel animal, batida y cocinada hasta formar una esponja [18]. Brinda una matriz física para que se inicie la coagulación y está disponible como Gelfilm y Gelfoam, de Pharmacia y Upjohn Company (una subsidiaria de Pharmacia Corporation, Pfizer). Pude aplicarse como una película, esponja o polvo. El polvo se mezcla con una solución salina estéril y se aplica como pasta en los sitios con sangrado. La pasta de Gelfoam se asocia con menos infección e inhibición de cicatrización ósea que la cera para hueso; por lo tanto, es una buena alternativa para usar en la detención del sangrado proveniente de superficies óseas, tales como la incisión de esternotomía [19]. Es importante señalar que el Gelfoam se hincha más que los productos de colágeno o celulosa y que puede duplicar su volumen. Auque esto brinda una buena acción hemostática mecánica, puede causar complicaciones por compresión, especialmente cuando se usa cerca de nervios o en espacios confinados. El cirujano puede tomar ventaja de esta característica en el trauma penetrante. En particular en las lesiones de lado a lado en órganos sólidos (por ejemplo, heridas hepáticas por arma de fuego), que pueden ser manejadas mediante un tapón tubular hemostático compuesto por espuma de gelatina envuelta ajustadamente por celulosa oxidada. El tapón, en sí mismo, puede ser mantenido in situ mediante una sutura absorbible o clips de titanio. El tapón puede ser insertado en la cavidad digitalmente o mediante pinzas, o puede ser traccionado a su través mediante un hilo de sutura como guía. Ocasionalmente, más de un tapón puede ser requerido si la cavidad es lo suficientemente grande. Esos tapones pueden ser prefabricados a mano en la sala de operaciones o incluso preparados con anticipación y preempacados en los centros de trauma con gran volumen de pacientes. De esta manera, el cirujano puede ocuparse de la fuente inicial de la hemorragia, que puede ser controlada luego mediante ligadura, diatermia o con alguno de los agentes hemostáticos tópicos más poderosos y más costosos.

La espuma de gelatina se absorbe dentro de las 4 a 6 semanas y es poco antigénica aunque deriva de productos animales. A diferencia de la celulosa oxidada, el pH de la espuma de gelatina es neutro y, por lo tanto, puede ser usada en conjunto con trombina u otros agentes biológicos neutros, para aumentar la acción hemostática.

Celulosa oxidada

La celulosa oxidada fue introducida por primera vez en 1942 por Frantz [20], después de lo cual se lanzó la celulosa oxidada regenerada en 1960. Esta última es producida con la pulpa descompuesta de la madera, regenerando luego la celulosa y manufacturando fibras continuas de celulosa. Se considera que la celulosa regenerada se amolda más rápidamente al entorno que la rodea, debido a una estructura tejida flojamente. La celulosa oxidada regenerada es llamada Surgicel Fibrillar y Surgicel Nu-Kit por Ethicon, Johnson & Johnson. No debe ser mojada antes de su uso, dado que ejerce un efecto hemostático mayor cuando se aplica seca. El material ofrece características de manipulación superiores en comparación con las espumas de gelatina y la tela tejida puede ser recortada para acomodarse a cualquier tamaño. No se pega a los instrumentos y puede ser sostenida con facilidad firmemente contra el tejido sangrante hasta que ocurra la hemostasia. El Sugicel Fibrillar parece algodón por su consistencia y permanece flexible cuando se coloca dentro de la herida.

Cualquiera de las formas de celulosa oxidada disminuye el pH de su entorno. Este pH bajo causa la lisis de los glóbulos rojos, lo que explica la decoloración marrón del agente después de entrar en contacto con la sangre. La hemoglobina liberada reacciona con el ácido para formar hematina ácida. Una de las ventajas teóricas de este pH bajo es un efecto antimicrobiano observado en relación con una variedad de organismos patógenos. Además, el pH bajo actúa como un agente cáustico ocasionando hemostasia por generación de un coágulo artificial. La desventaja de la celulosa oxidada radica en el hecho de que el pH bajo inactiva otros elementos tópicos biológicamente activos, tales como la trombina, lo que limita su habilidad para ser usado en conjunción con otros agentes. Además, la naturaleza ácida del Surgicel puede también aumentar la inflamación del tejido circundante y demorar la curación de la herida [21].

La disolución de la celulosa oxidada depende de la cantidad usada y va desde las 2 a las 6 semanas [20]. Sin embargo, hay reportes que describen evidencia biológica de fibras de celulosa oxidada varios años después de la cirugía cardíaca [22-24]. Además, se han reportado casos en donde el Surgicel usado para el control de la hemorragia durante una toracotomía, había pasado a través del foramen intervertebral y causado compresión de la médula espinal [25,26]. Por lo tanto, debe usarse la menor cantidad necesaria y cualquier exceso debe ser removido una vez que se ha logrado la hemostasia.

Colágeno microfibrilar

El colágeno microfibrilar (CMF) fue desarrollado por Hait en 1970. Deriva del corion bovino y está disponible en forma de polvo (como Avitene Flour de Davol, una subsidiaria de C.R. Bard, Inc., Helitene de Integra e Instat de Ethicon, Inc.), que es un material seco, blanco, de apariencia esponjosa, que se amolda bien a las superficies irregulares. La compresión del polvo produce una forma no horneada de hoja (Avitene y EndoAvitene, marcas de Davol). Finalmente, el colágeno microfibrilar también existe como esponja (Avitene Ultrafoam y Aviten UltraWrap de Davol, Helistat de Integra) y como almohadilla (Instat de Ethicon). El CMF brinda una gran área de superficie que, cuando entra en contacto con la sangre, permite que las plaquetas se adhieran a sus fibrillas y experimenten la “reacción de liberación” [27].

Esta activación de las plaquetas es seguida por la agregación plaquetaria y la formación del trombo [28]. La hemostasia se alcanza usualmente dentro de los 2 a 5 minutos. Dado que su mecanismo de acción depende de la activación plaquetaria, es menos efectivo en pacientes con trombocitopenia severa, pero logra la hemostasia aún con heparinización profunda [29]. No se hincha significativamente y se absorbe en menos de 8 semanas, El CMF debería ser aplicado en la superficie sangrante con instrumentos secos más que con las manos del cirujano, dado que tiende a pegarse a los guantes. Ha sido empleado exitosamente para el control de áreas amplias de parénquima rezumante. En los procedimientos laparoscópicos, el EndoAvitene, que es una hoja de CMF enrollada, está disponible con un aplicador capaz de colocarlo a través del trócar laparoscópico estándar [30]. Al igual que con la celulosa oxidada, los autores del presente trabajo recomiendan remover el exceso de CMF del sitio quirúrgico después de una hemostasia adecuada, dado que puede ligarse a estructuras neurales y causar dolor o entumecimiento. Dado que el CMF puede pasar a través de los filtros del sistema de limpieza sanguínea, la sangre proveniente de los sitios en donde se ha usado el CMF no debería retornar al paciente.

Agentes biológicos

Trombina tópica

La trombina es una enzima derivada naturalmente que se ha caracterizado por sus papeles en la hemostasia, inflamación y comunicación celular. Se forma a partir de la protrombina como resultado de la activación de las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación. La trombina forma la base del coágulo de fibrina, promoviendo la conversión del fibrinógeno en fibrina. La trombina ha sido purificada de numerosas fuentes y usada como una ayuda clínica para la hemostasia tópica por más de 60 años. Hasta recientemente, la única trombina comercialmente disponible era derivada del plasma bovino (Thrombin-JMI, King Pharmaceuticals, Inc.). Aunque la trombina ha sido usada como una herramienta efectiva para detener el sangrado, la derivada del ganado bovino ha demostrado que induce una respuesta inmunológica robusta después de la exposición humana [31]. Numerosos reportes han documentado un conjunto de eventos clínicos que siguen a la exposición con trombina bovina, que incluyen el desarrollo de anticuerpos contra la trombina, protrombina, factor V y cardiolipina [31,32]. Los pacientes en hemodiálisis con nivel elevado de anticuerpos contra la trombina tópica bovina tiene también una incidencia aumentada de trombosis del acceso vascular y hay casos de severa coagulopatía y hemorragia después de la exposición a la trombina bovina [33,34]. Debido a esas preocupaciones, los investigadores han desarrollado una trombina derivada del plasma humano (Evithrom, Omrix, Johnson & Johnson) y una  trombina recombinante humana (rhThrombin) (Reconthrom, ZymoGenetics, Inc.). En un ensayo randomizado, doble ciego, de fase 3, comparando lo trombina recombinante humana tópica versus la trombina bovina en la hemostasia quirúrgica, la rhThrombin tuvo una eficacia comparable, similar perfil de seguridad y respuesta inmunológica significativamente menor que la trombina bovina [35]. Con estudios adicionales y validaciones, la trombina recombinante humana puede reemplazar el uso de la trombina bovina en el futuro.

Sellantes de fibrina

En la década de 1960, Cohn fue autorizado para producir fibrinógeno altamente concentrado, lo que llevó a la proliferación de sellantes de fibrina en Europa. Esos sellantes fueron usados para hemostasia, injertos de piel, sellado dural y reparación ósea. Desafortunadamente, su uso fue prohibido en los Estados Unidos en la década de 1970 por la FDA (Food and Drug Administration), por temores sobre la transmisión viral. No fue sino hasta 1989 que la FDA aprobó el primer sellante de fibrina comercial, el Tisseel, elaborado por Baxter. En el mismo año, un ensayo clínico prospectivo y randomizado del sellante de fibrina versus los agentes hemostáticos tópicos convencionales, en pacientes con  reoperación cardíaca o esternotomía de emergencia, reveló un control significativamente más rápido del sangrado y una disminución de la pérdida sanguínea postoperatoria [36]. Desde entonces, varios sellantes de fibrina han sido aprobados y están actualmente en uso. Los sellantes de fibrina son productos que combinan 2 componentes, la trombina (mayormente humana) y el fibrinógeno (usualmente derivado del plasma). Los ingredientes son suministrados por separado con un sistema de liberación de doble jeringa, que mezcla los 2 componentes inmediatamente antes de su aplicación. Los componentes interactúan durante la aplicación para formar un coágulo estable compuesto de fibrina. La fortaleza mecánica del sellante de fibrina está principalmente determinada por la concentración del fibrinógeno. La concentración relativa de trombina determina la rapidez de formación del coágulo y la fuerza de tensión del sello final de fibrina. En el caso del Tisseel, un componente es fibrinógeno derivado de humano con una concentración de 67 a 106 mg/ml, mientras que el otro componente está constituido por trombina humana (400-625 UI/ml) y cloruro de calcio. El Crosseal fue introducido en 2003 por la American Red Cross. El Crosseal, fabricado por Ethicon, está compuesto sólo por productos humanos (fibrinógeno humano y trombina humana combinados con plasma, así como ácido tranexámico). Otro agente que entró al mercado más recientemente es el Evicel (también comercializado por Ethicon). El Evicel no contiene inhibidores fibrinolíticos y requiere sólo un tiempo mínimo de preparación antes de la aplicación, haciéndolo más amigable para el usuario. En opinión de los autores del presente trabajo, los sellantes de fibrina Tisseel y Evicel son especialmente adecuados para el control del escurrimiento venoso desde superficies cruentas, tales como el retroperitoneo, después de una nefrectomía o de la evacuación de un hematoma.

El FloSeal es otro sellante actualmente disponible en el mercado (Baxter). Difiere de los anteriores en que requiere sangre como fuente para el fibrinógeno. El FloSeal es una combinación de una matriz basada en gelatina de colágeno bovino conteniendo microgránulos interconectados con una solución de glutaraldehído y trombina humana [37,38]. En contacto con la sangre, las partículas de gelatina se hinchan e inducen un efecto tipo taponaje. Esta característica le permite ser más efectivo para el control del sangrado arterial moderado en comparación con los otros agentes. Se halló que el FloSeal era superior a Gelfoam/trombina en cirugía cardíaca y se demostró que redujo significativamente el sangrado cuando se usó en nefrectomías abiertas y laparoscópicas [38,39].

En urología, estos materiales tienen aplicación en una variedad de procedimientos. Desde 1979, los sellantes han sido usados en nefrectomías parciales abiertas, en donde el pegamento de fibrina es aplicado a la superficie de corte del riñón para ayudar a alcanzar la hemostasia. El desarrollo de técnicas mínimamente invasivas para la cirugía con conservación del nefrón, ha resultado en un amplio uso de estos componentes durante la nefrectomía parcial laparoscópica [40]. Una encuesta reciente ha sugerido que cerca del 70% de los cirujanos urólogos usan rutinariamente sellantes de fibrina, para asistir la hemostasia durante la nefrectomía parcial laparoscópica [41]. Otros usos urológicos incluye circuncisiones, uretroplastias complejas, reconstrucción uretral, reparación de fístulas urinarias, reparación de hipospadias, prostatectomía radical (principalmente en la cirugía con conservación de nervios, para evitar suturas y electrocauterio), vaso-vasostomía y vaso-epidídimostomía. Recientemente, han aparecido múltiples reportes usando estos componentes en cirugía percutánea (el sellante de fibrina es instilado dentro del trayecto percutáneo al final del procedimiento, durante la remoción de la vaina percutánea, eliminando la necesidad de un tubo permanente de nefrostomía después de la remoción de los cálculos) [42]. En todos estos procedimientos, los sellantes tisulares no deben ser vistos como un reemplazo de un sólido criterio y técnica quirúrgica, sino más bien como un coadyuvante complementario para mejorar los resultados operatorios.

Gel de plaquetas

El CoStasis (Orthovita, Malvern, PA) está compuesto de colágeno microfibrilar y trombina, en combinación con el plasma del propio paciente, que contiene el fibrinógeno y las plaquetas. Fue aprobado por la FDA en el año 2000 y es actualmente comercializado como Vitagel. Durante el procedimiento quirúrgico, se toman 10 cm3 de la sangre del paciente y se centrifugan, recolectando el plasma en una jeringa. Este plasma es luego colocado en un sistema de liberación de doble jeringa, en donde se combina durante la aplicación con la trombina y el colágeno microfibrilar contenido en el Vitagel. Se considera que la presencia de plaquetas (del plasma del paciente) mejora la fuerza del coágulo y brinda factores de crecimiento para un fortalecimiento adicional del coágulo. Las proteínas en el gel de plaquetas facilitan adicionalmente la regeneración tisular [43]. El Vitagel ha sido usado exitosamente en procedimientos quirúrgicos reconstructivos, así como en procedimientos ortopédicos, cardíacos, hepáticos y de cirugía general [44,45]. Al igual que los otros productos de combinación, es costoso y su uso exitoso depende de la experiencia del operador. La necesidad de centrifugado y de procesamiento preuso hacen a este producto menos atractivo.

Agentes sintéticos

Cianoacrilatos

Los cianoacrilatos son monómeros líquidos que forman rápidamente polímeros en presencia de agua y, consecuentemente, pegan rápidamente las superficies adyacentes entre si. Los cianoacrilatos fueron inventados en 1942 por el químico Harry Coover y posteriormente comercializados como Superglue y Krazy Glue. Durante la guerra de Vietnam, los cianoacrilatos fueron rociados sobre las heridas abiertas sangrantes en un esfuerzo para retardar la hemorragia, mientras el soldado herido era transportado a un centro asistencial. No obstante, los etil-cianoacrilatos, tal como el Superglue, forman subproductos tóxicos (cianoacetato y formaldehído) durante su degradación, lo que puede causar una respuesta inflamatoria y retardar la curación de la herida. Por lo tanto, no fue sino hasta 1998, cuando un cianoacrilato de más lenta degradación, el octil-2-cianoacrilato, fue desarrollado y obtuvo la aprobación de la FDA para la reparación de heridas en los Estados Unidos. Mientras que el butil-2-cianoacrilato (Histoacryl, Braun, Melsungen, Alemania) está disponible en Asia, Europa y Canadá sólo el octil-2-cianoacrilato está disponible en los Estados Unidos, comercializado por Ethicon como Dermabond.

El octil-2 cianoacrilato  alcanza su máxima fuerza de unión dentro de los 2,5 minutos de aplicación y forma una unión más fuerte así como más flexible que el butil-2-cianoacrilato [46]. Una revisión sistemática de la literatura disponible (Cochrane Controlled Trials Register, Medline y EMbase) no mostró ninguna diferencia en dehiscencia, infección y satisfacción con la apariencia cosmética, cuando se repararon laceraciones usando el octil-2-cianoacrilato en comparación con las suturas estándar, ganchos o tiras adhesivas [47,48]. Principalmente en Asia, el butil-2-cianoacrilato tiene también aplicación para la embolización de várices gástricas sangrantes mediante la inyección directa del adhesivo tisular dentro del vaso sangrante [49-52]. Mientras que la inyección del pegamento dentro de los vasos gástricos sangrantes parece alcanzar una rápida hemostasia en la mayoría de los casos, alberga un pequeño riesgo de trombosis venosa mesentérica [49,53]. Algunos casos reportados describen también el uso del octil-2-cianoacrilato en radiología intervencionista para la embolización de los shunts venosos porto-sistémicos [54] y pseudoaneurismas anastomóticos [55]. Recientemente, el octil-2-cianoacrilato fue usado exitosamente en Alemania, en un estudio de una sola rama para lograr hemostasia en sitios anastomóticos vasculares en fístulas arteriovenosas y en reconstrucciones vasculares por debajo del diafragma [56]. De manera similar, el Dermabond fue usado en 17 pacientes que fueron sometidos a cirugía cardíaca, para detener el sangrado de sitios perianastomóticos [57].

Las ventajas de los cianoacrilatos para la reparación tisular incluyen una aplicación y un tiempo de reparación más rápidos, con resultados cosméticos equivalentes a las suturas estándar para pequeñas heridas e incisiones, sin la necesidad potencial de un control de seguimiento para retirar la sutura. Además, el adhesivo tisular brinda una barrera protectora contra el agua. Sin embargo, el pegamento puede romperse con los ungüentos antibióticos o jalea de petróleo, por lo que los pacientes tienen que ser instruidos para no aplicarlos sobre la herida y también para evitar el restregado del área durante aproximadamente 7 días.

 

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