Serie IntraMed "Control de infecciones 2011" | 07 JUN 10

Proteína C activada en la sepsis

Estado actual de los conocimientos sobre la acción terapéutica de la proteína C recombinante, drotrecogina alfa (activada).
Autor/a: Dres. Susanne Toussaint, Herwig Gerlach N Engl J Med 2009;361:2646-52

Prestación de un caso

Un hombre de 55 años concurre al servicio de urgencias con dolor abdominal, fiebre (40° C) y disnea. Entre sus antecedentes personales figuran una apendicectomía 8 años antes. La radiografía abdominal muestra aire libre en la cavidad y signos de íleo del intestino delgado. Se realiza una laparotomía de urgencia. Durante la operación se detecta una perforación del extremo inferior del intestino  con signos de peritonitis. Se realiza la resección parcial del íleon terminal y la correspondiente anastomosis. Se inicia tratamiento con antibióticos de amplio espectro. En los hemocultivos crecen Enterobacteriaceae típicas (Escherichia coli y Proteus mirabilis) y Enterococcus faecium. Se produce un shock séptico con hipotensión que requiere apoyo vasopresor, e  hipoxemia que requiere ventilación mecánica; aparece insuficiencia renal con un nivel elevado de lactato sérico. El puntaje APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation. Los resultados de los estudios de la coagulación son normales y no se detecta sangrado clínico. El cirujano y el médico de terapia intensiva deciden hacer el tratamiento con proteína C activada.

El problema clínico

La sepsis es una respuesta inflamatoria sistémica a la presunta o probada infección. Es la principal causa de muerte intrahospitalaria en pacientes adultos, y su incidencia va en aumento en todo el mundo. Existe una considerable variación entre los países, pero en general, hay una estrecha correlación positiva entre la frecuencia de la sepsis y las tasas de mortalidad en las unidades de terapia intensiva (UTI). En un estudio prospectivo de 3.877 pacientes en 454 UTI realizado en Alemania, la prevalencia de la sepsis fue del 12,4%. La prevalencia de la sepsis grave, definida como la sepsis asociada con disfunción orgánica fue de 11,0%; casi la mitad de los pacientes con sepsis grave tenían shock séptico, definido como sepsis con hipotensión, a pesar del reemplazo adecuado de líquido. Se calcula que la incidencia de sepsis grave es de 76 a 110 casos por año por cada 100.000 habitantes. Estos datos coinciden con los informes de los estudios anteriores, con tasas de 51 a 300 casos por año y por 100.000 habitantes.

El pronóstico de los pacientes con sepsis grave es malo. Las tasas de mortalidad oscilan entre 38% y 59%.El estudio de Alemania informó que las tasas de mortalidad en los pacientes de UTI y los pacientes en general son del 48,4% y el 55,2%, respectivamente. Los pacientes que sobreviven a la sepsis grave tienen menor calidad de vida que las personas de la misma edad y sexo de la población general. La carga económica de la sepsis grave es inmensa. En un análisis de Alemania, el costo diario estimado de la atención hospitalaria de un paciente con sepsis grave fue de € 1.090 o 1.600 dólares, lo que supone un costo total por estancia en el hospital de 2 a 11 veces la media del costo por paciente.

Fisiopatología y efecto terapéutico

La sepsis es un fenómeno complejo que todavía sigue sin ser comprendido por completo. Los agentes patógenos infecciosos poseen componentes estructurales únicos denominados patrones moleculares patógenos asociados, como son los lipopolisacáridos en las bacterias gram-negativas y el  peptidoglucano en bacterias gram-positivas. Estas moléculas se unen a los receptores de la célula huésped o a los receptores de reconocimiento de los patrones, incluyendo a los receptores símil toll de la superficie celular y varios tipos de receptores citoplasmáticos. Revisiones recientes se han ocupado de los resultados de la unión a esos receptores en la activación de las vías de señalización intracelular que conducen a una variedad de respuestas, incluyendo el aumento de la transcripción de las citocinas inflamatorias, la regulación hacia arriba de la expresión de las  moléculas de adhesión, la estimulación de las respuestas humoral y la inmunidad mediada por células y la activación de las células del endotelio vascular. Una característica importante de la fisiopatología de la sepsis es la creación de un estado procoagulante. Las citocinas inflamatorias activan tanto la cascada de la coagulación como inhiben la fibrinólisis. A su vez, los componentes de los sistemas de la coagulación y la fibrinólisis tienen efectos proinflamatorios. La coagulación intravascular diseminada, uno de las complicaciones más temidas de la sepsis, es una manifestación de la desregulación de la coagulación.
 
La proteína C es una proteasa serina plasmática, vitamina K-dependiente, soluble, que plasma que desempeña un papel central en la anticoagulación endógena. La forma activada se genera cuando la trombina, unida al  cofactor trombomodulina, interactúa y rompe la proteína C zimógena. La proteína C activada es un anticoagulante potente y una enzima profibrinolítica capaz de inactivar los cofactores Va y VIIIa de la coagulación y al inhibidor del activador del plasminógeno-1. Las citocinas proinflamatorias,  como el factor de necrosis tumoral, inducen una disminución de la actividad de la  trombomodulina y por lo tanto la disminución de la generación de la proteína C activada. Los niveles reducidos de la proteína c en los pacientes con sepsis están correlacionados con un aumento del riesgo de muerte. Estas observaciones llevaron a la hipótesis de que la administración de proteína C activada podría beneficiar a los pacientes con sepsis.

Todavía no hay acuerdo acerca de que los efectos de la proteína C activada en los pacientes con sepsis se deban principalmente a su actividad anticoagulante. Hay pruebas de que la proteína C activada también es un inhibidor importante de la respuesta inflamatoria sistémica en los pacientes con sepsis grave. Por otra parte, se ha informado que la proteína C activada inhibe el óxido nítrico, inducida por la disfunción vascular, la apoptosis de los linfocitos y las células endoteliales y, la activación de los neutrófilos. En los estudios en animales, las formas de proteína C activada con actividad anticoagulante mínima derivadas de la ingeniería genética mantienen los efectos beneficiosos del tipo innato, con menor riesgo de sangrado. Por el contrario, en los modelos animales de peritonitis y neumonía, los efectos beneficiosos de la proteína C activada se asocian con sus efectos anticoagulantes. En los ensayos clínicos, otros agentes con efectos antitrombóticos no han tenido ningún efecto sobre la tasa de mortalidad de los pacientes con sepsis.

Evidencia clínica

El primer estudio clínico de la proteína C activada fue una trabajo en fase 2 de dosis variable de una proteína C activada humana recombinante denominada drotrecogina alfa (activada), en pacientes con sepsis grave. La administración de esa proteína provocó una reducción dosis-dependiente del dímero-D y de los niveles de interleucina-6 sin que se produjeran hemorragias graves. Estos resultados se utilizaron para seleccionar una dosis de drotrecogina alfa recombinante de 24 mcgr./kg. de peso corporal/hora, para ser utilizada en el siguiente estudio de fase 3, el Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS). Se trata de un ensayo  multicéntrico, controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de 1.690 pacientes, de los cuales cerca del 75% tenía disfunción multiorgánica. Después de 28 días de la administración de drotrecogina alfa recombinante iniciada a las 24 horas de hecho el diagnóstico, se comprobó  una tasa de mortalidad del 24,7% vs. 30,8% en el grupo placebo. Posteriormente, la incidencia global de al menos un caso de hemorragia fue de 24,9% en el grupo tratado y el 17,7% en el grupo placebo. La incidencia de hemorragia grave en el estudio PROWESS también fue mayor en el grupo tratado que en el grupo placebo (3,5% vs. 2,0%). En el subgrupo analizado, la mayoría de los beneficios del tratamiento con drotrecogina alfa recombinante se observaron en los pacientes con mayor riesgo de muerte, incluyendo aquellos con un puntaje APACHE II ≥ 25. Sobre la base de estos datos, en 2001, la Food. and Drug Administration y la Agencia Europea de Medicamentos aprobaron el uso de la drotrecogina alfa recombinante en pacientes con sepsis que presentaban mayor riesgo de muerte. La decisión de aprobar el medicamento fue sometida a la evaluación de algunos especialistas. Se ha señalado que durante el curso del estudio POWERS, se habían hecho algunos cambios en el protocolo, entre ellos la exclusión de los participantes considerados candidatos a morir dentro de los 28 días debido a la gravedad de la enfermedad subyacente y la introducción de un lote nuevo de células para el crecimiento de la proteína drotrecogina alfa recombinante. También se sugirió que sería difícil determinar el puntaje APACHE II en forma regular y podría cambiar al iniciar la atención y que era aconsejable hacer el análisis de un subgrupo de los datos de un ensayo importante para identificar a los candidatos adecuados para el tratamiento.

La FDA defendió su decisión de aprobar el medicamento pero se comprometió con los Laboratorios Eli Lilly para llevar a cabo ensayos adicionales para tratar de resolver algunas de las preguntas planteadas. El estudio Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) evaluó el papel del medicamento para el tratamiento de los pacientes con sepsis grave, asociada con el fracaso de un solo órgano o con un puntaje APACHE II <25.  El estudio se detuvo después de matricular a 2.640 pacientes, porque no había indicios de un efecto positivo. La tasa de muerte por cualquier causa en el día 28,fue del 18,5% en el grupo intervenido y del 17% en el grupo placebo. La tasa de mortalidad hospitalaria fue del 20,6% en el grupo tratado y del 20,5% en el grupo placebo. El 2,4% de los pacientes que recibieron el medicamento sufrió hemorragia grave comparada con el 1,2% de los pacientes que reciben placebo durante el período de infusión del fármaco. No se observaron diferencias significativas en la tasa  hemorragia del sistema nervioso central (0,3% con el fármaco; 0,2% con placebo). Un estudio aleatorizado del tratamiento con drotrecogina alfa recombinante. En niños tampoco mostró beneficios.  El análisis crítico concluyó que la recomendación general para el uso clínico de la drotrecogina alfa recombinante es prematura o injustificada. Sin embargo, otros investigadores, incluidos los miembros de Surviving Sepsis Campaign (Campaña de sobrevivientes de la Sepsis) consideran que el uso de drotrecogina alfa recombinante fue razonable para los pacientes con fallo multiorgánico o un alto riesgo de muerte. Actualmente, otro ensayo clínico multicéntrico y aleatorizado importante, el Efficacy and Safety of Drotrecogin Alfa (Activated) in Adult Patients with Septic Shock,  está reclutando pacientes para el estudio del shock séptico. Sus resultados clínicos podrían afectar sustancialmente la evaluación de cuándo y cómo utilizar este medicamento.

Aplicaciones clínicas

En los casos de sepsis grave, el tratamiento de la causa infecciosa subyacente requiere la atención precoz y meticulosa del lugar posible de la infección, incluyendo el uso de agentes antimicrobianos y, si está indicado, el drenaje quirúrgico. El apoyo fisiológico de la disfunción de órganos mediante inotrópicos, ventilación mecánica, y tratamiento de reemplazo renal. En algunas circunstancias clínicas el tratamiento está indicado. Los corticosteroides son  muy utilizados, aunque su beneficio sigue siendo incierto. Por lo tanto, la Drotrecogin Alfa (activada) debería ser considerada como parte de una estrategia más amplia para el manejo de la atención del estado crítico. Los resultados del estudio PROWESS han llevado al uso creciente de la drotrecogin alfa por parte de los clínicos. Sin embargo, las encuestas han revelado que su aplicación en la práctica clínica no es coherente con los criterios de inclusión y exclusión del estudio PROWESS, sobre todo porque a menudo, la terapia se inicia con retraso. La administración de Drotrecogin Alfa debe limitarse a los pacientes que padecen sepsis acompañada del fallo de más de un órgano, lo cual debe ser validado por sistemas de puntuación, como el Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). y el APACHE II ≥ 25. La droga no debe utilizarse en adultos con sepsis pero con una riesgo bajo de muerte o con el fallo de un solo órgano, como tampoco en niños. Para garantizar una aplicación coherente de estos criterios, la evaluación de los pacientes a ser tratados con Drotrecogin Alfa debe basarse en una lista estandarizada que incluye no solo los puntajes APACHE II y SOFA sino también las contraindicaciones absolutas y relativas. 

 

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