Mecanismos de la enfermedad | 13 SEP 10

Síndromes mielodisplásicos

Se analizan los mecanismos que intervienen en los síndromes mielodisplásicos primarios. Clasificación de a enfermedad, su pronóstico y tratamiento
Autor/a: Dres. Ayalew Tefferi, James W. Vardiman N Engl J Med 2009;361:1872-85.

De acuerdo con la clasificación de la OMS de 2008 de los cánceres hematológicos, los síndromes mielodisplásicos (SM) primarios son una de las 5 categorías de neoplasias mieloides.

Clasificación de las neoplasias mieloides de acuerdo con los criterios de la OMS
- Leucemia mieloide aguda y neoplasias relacionadas *  
• Síndromes mielodisplásicos
    
Citopenia refractaria con displasia de un solo linaje.†      
Anemia refractaria (sideroblastos en anillo <15% de precursores eritroides).
Neutropenia refractaria.     
Trombocitopenia refractaria.   
• Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (displasia pura del linaje eritroide y sideroblastos en anillo ≥15%  de los precursores eritroides de la  médula óea). Citopenia refractaria con displasia multilinaje (independientemente del recuento de sideroblastos en anillo)   
• Anemia refractaria con exceso de blastos  (AREB)       
AREB-1 (2-4% de blastos circulantes o 5-9% de blastos medulares).       
AREB-2 (5-19% de blastos circulantes o 10-19% de blastos medulares o presencia de  bastones de Auer).
• Síndrome mielodisplásico con aislada del (5q). 
• Síndrome mielodisplásico (inclasificable)
. Neoplasias mieloproliferativas.‡
. Neoplasias mielodisplásicas-mmieloproliferativas.§.
. Neoplasias c mieloides o linfoides caracterizadas molecularmente asociadas a eosinofilia¶.
* Esta categoría incluye la terapia del SM relacionado.
† La citopenia refractaria se define como un nivel de hemoglobina <a 10 g/dl, un recuento absoluto de neutrófilos < 1,8 × 109/l, o un recuento de plaquetas <100 × 109/l. Sin embargo, los recuentos de sangre más elevados no excluyen el diagnóstico, en presencia de pruebas histológicas o citogenéticas inequívocas de SM.
‡ Las neoplasias mieloproliferativas incluyen la leucemia mieloide crónica, la policitemia vera, la trombocitemia esencial, la mielofibrosis primaria, la leucemia neutrofílica crónica, la mastocitosis sistémica, la leucemia eosinofílica crónica (de otro modo no especificada), y las neoplasias mieloproliferativas (inclasificable).
§ Las neoploasias mielodisplásicos-mieloproliferativos son la leucemia mielomonocítica crónica, la leucemia mielomonocítica juvenil, la leucemia mieloide crónica  atípica (BCR-ABL1-negativo), y neoplasia mielodisplásica-mieloproliferativa (inclasificable). 
¶Esta categoría comprende los reordenamientos genéticos que involucran a los receptores α y β del factor de crecimiento derivado de las plaquetas o a los receptores del factor de crecimiento fibroblástico1.

La característica principal de las neoplasias mieloides es la mielopoyesis clonal derivada de las células madre con alteración de la proliferación y la diferenciación. La diversidad fenotípica de estas neoplasias ha sido atribuida a la existencia de diferentes patrones de desregulación de la transducción de señal provocada por la transformación de las mutaciones que afectan a las células madre hematopoyéticas. Cada vez hay más evidencia de que la haploinsuficiencia,  los cambios epigenéticos y las anomalías de las citocinas, del sistema inmunológico y del estroma de la médula ósea contribuyen con el desarrollo de los síndromes  mielodisplásicos.

Población en Riesgo

La aparición de un sindrome mielodisplásico (SMP) antes de los 50 años es rara, pero diversas formas de la enfermedad se encuentran entre los cánceres hematológicos más frecuentes en las personas mayores de 70 años, entre los que la incidencia anual supera el 20 por 100.000 personas. Las tasas de incidencia son más elevadas en los hombres por un factor de aproximadamente 1,8. Otros factores de riesgo incluyen el tratamiento quimioterápico o radiante y, en menor medida, el consumo de tabaco y la exposición a disolventes o químicos agrícolas.

El riesgo de  los SM y la leucemia mieloide aguda (LMA) es mayor en ciertos síndromes genéticos: el síndrome de Diamond-Blackfan (neoplasia pura de glóbulos rojos con hipoplasia craneofacial, esquelética o cardíaca), el síndrome de Shwachman-Diamond (neutropenia, insuficiencia pancreática exocrina y talla baja), disqueratosis congénita (anemia y trombocitopenia con pigmentación cutánea, distrofia ungular y leucoplasia), anemia de Fanconi (anemia aplásica con talla baja y otras anomalías esqueléticas), y la neutropenia congénita severa. En cambio, hay poca información sobre la predisposición hereditaria para  formas  de la enfermedad que no constituyen un síndrome, con excepción de un trastorno familiar de  las plaquetas asociado con una mutación monoalélica de la línea germinal en RUNX1, el gen que codifica  el factor de transcripción del dominio enano relacionado en el cromosoma 21q22. Esta región genómica participa con frecuencia en las traslocaciones cromosómicas y en mutaciones puntuales somáticas en la leucemia aguda esporádica y los SM con características mieloproliferativas y relacionados con el tratamiento de las neoplasias mieloides.
 
Rasgos patológicos

Los pacientes con SM suelen presentarse con anemia y otras citopenias. Se observa una población de glóbulos rojos dismórficos, que macrocitos ovalados, hiposegmentación (células seudo Pelger–Huët) e hipogranulación de los neutrófilos y plaquetas. La displasia de la médula ósea comprende al menos el 10% de las células de un linaje mieloide específico y es la manifestación más importante de los SM. Los sideroblastos en anillo, que reflejan la acumulación anormal de hierro en las mitocondrias, a veces se acompañan de signos de diseritropoyesis. La displasia eritroide puede ser un cambio secundario en una variedad de trastornos que deben ser excluidos antes de hacer el diagnóstico de SM. Estos trastornos incluyen las deficiencias de vitamina B12, folato y cobre; las infecciones virales, incluyendo  la infección por el VIH; el tratamiento con hidroxiurea u otros agentes monoterapéuticos; el alcoholismo crónico; intoxicación por plomo o arsénico; los trastornos hereditarios, como las anemias diseritropoyéticas congénitas.

Clasificación

Hace un siglo, los SM eran conocidos como anemia seudoaplásica debido a la combinación de citopenia y médula ósea hipercelular. En 1941, la anemia seudoaplásica se agrupa con otras formas de anemia que no responden a la terapia utilizada en ese tiempo; en conjunto, estos trastornos se denominaron "anemia refractaria."  Posteriormente, se utilizaron muchos otros términos antes de llegar a la denominación oficial, es decir, síndromes mielodisplásicos.

En 1982, el French–American–British (FAB) operative Group  publicó una clasificación que distingue 5 subcategorías de SM:
anemia refractaria (AR),
anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA),
anemia refractaria con exceso de blastos (AREB)
AREB "en transformación" (AREB-T) y,
leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).
 
La principal característica distintiva de estos subgrupos es la proporción de mieloblastos en la médula ósea: menos del 5% en la anemia refractaria y  ARSA; 5-20% en AREB; 21- 30% en AREB-T y, 0-20% en la LMMC. Por otra parte, ARSA se destaca por tener más de 15% de sideroblastos en anillo en de la población de precursores eritroides, mientras que la LMMC se caracteriza por monocitosis (> 1,0 × 109 células/l). Los sideroblastos en anillo, una característica definitoria de la ARSA, también pueden observarse en las variantes de la enfermedad y probablemente representan el transporte de hierro entre las mitocondrias defectuosos y el citoplasma.

En 2001, un comité de la OMS modificó el sistema FAB mediante la reducción del nivel de mieloblastos necesarios para el diagnóstico de anemia mieloide aguda (20%), plegando la categoría AREB-T a la categoría LMA y colocando a la LMMC en una nueva categoría de neoplasias mieloides que tienen tanto características mielodisplásicas como mieloproliferativas (MDS-MPN), y reconociendo a la displasia multilineal y la aislada del(5q) como características distintivas de las formas de la enfermedad con un recuento bajo de blastos. El documento de 2008 de la OMS mantiene estas modificaciones y realiza ajustes adicionales para la clasificación de los SM primarios del adulto.

Diagnóstico

El criterio morfológico mínimo para el diagnóstico del SM es la displasia en al menos el 10% de las células de cualquiera de los linajes mieloides. Sin embargo, estos cambios también se pueden ver en otras neoplasias mieloides, que deben ser excluidos antes de hacer el diagnóstico. Estos incluyen la LMA, que se define por la presencia de al menos 20% de mieloblastos en la médula ósea o en la sangre periférica; los síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos, en los que la diseritropoyesis o la disgranulopoyesis se asocia con leucocitosis o monocitosis (> 1,0 × 109 células/l), como en la LMMC; y el síndrome mieloproliferativo en el que tanto la diseritropoyesis como la disgranulopoyesis están ausentes.  ARSA se caracteriza por una displasia eritroide y al menos 15% de sideroblastos en anillo de la población de precursores eritroides y debe distinguirse de la entidad provisional de la OMS, la ARSA,  que se asocia con trombocitosis marcada y diseritropoyesis (ARSA-T), un recuento de plaquetas de al menos 450 × 109/l, megacariocitos símil mieloproliferativo, y una mayor frecuencia de Janus cinasa 2 (JAK2) variante V617F (20-60%) que en los SM. La mutación JAK2 es una característica típica de la displasia mieloproliferativa, pero no de los SM; la frecuencia de esta mutación supera al 90% en la policitemia vera y al 50% en la trombocitemia esencial o mielofibrosis, pero es inferior al 5% en los SM.

Anomalías de cariotipos

En el 20 a 70% de los pacientes con variantes de los SM se han encontrado anomalías citogenéticas. Las frecuencias más elevadas se encontraron en los pacientes con AREB-1, (caracterizado por 5-9% de blastos en la médula ósea) o con AREB-2 (caracterizada por 10-19% blastos en la médula ósea) y menos en aquellos con ARSA. Aproximadamente el 5% de los casos se clasifican como SM, con aislamiento del (5q). La anomalía citogenética única más frecuente en éste y otros estudios fueron del(5q), monosomía 7 o del(7q), trisomía 8 y, del(20q). la pérdida del cromosoma Y es también frecuente en pacientes con SM, pero es generalmente considerado un en relación con la edad y no siempre es indicativo de un trastorno clónico. Ciertas anomalías citogenéticas en los pacientes con un SM se asocian con una morfología y un fenotipo clínico característico. Una de estas anomalías es el aislado del (5q), que se asocia con la presencia de megacariocitos pequeños hipolobulados, un curso clínico relativamente indolente, y una respuesta favorable al tratamiento con lenalidomida. La otra anomalía es del (17p), que se asocia con la presencia de células seudo Pelger-Huët, que contienen pequeñas vacuolas una deleción de TP53, y un riesgo relativamente elevado de de transformación leucémica.

En general, las anormalidades citogenéticas que se asocian con un SM también ocurren en otras neoplasias mieloides y viceversa. Los pacientes con SM nunca tienen ciertas anomalías cariotípicas asociadas a la LMA y rara vez tienen el displasia mieoloproliferativa asociada a la  trisomía 9 y del (13q).  En comparación con los SM primarios, la forma de la enfermedad relacionada con el tratamiento se asocia con un aumento de la frecuencia de cariotipos anormales, anormalidades citogenéticas complejas y supresiones que están implicados tanto con el cromosoma 5 como con el cromosoma 7, o con ambos.
Patogénesis

Los SM se originan probablemente de una célula madre hematopoyética primitiva. La iniciación de la mutación o la vía molecular se desconocen. Dada la heterogeneidad histológica y citogenética, la enfermedad en sus diversas formas, probablemente, constituye un grupo de entidades molecularmente diferentes con grados variables de hematopoyesis ineficaz y susceptibilidad as la transformación leucémica. Por otra parte, las mutaciones secundarias, la haploinsuficiencia, los cambios epigenéticos y las respuestas modificado de las citocinas, el sistema inmunológico, y estroma de la médula ósea contribuyen al fenotipo de la enfermedad.

Clonalidad y célula madre

Los estudios basados en el fenómeno de inactivación del cromosoma X en pacientes y en cariotipos anormales en pacientes con un SM han descubierto en la enfermedad poblaciones clonales de células del linaje mieloide. Se ha comprobado la presencia de células de la estirpe linfoide en poblaciones clonales, pero sólo de manera inconstante. También hay pruebas de clones de las poblaciones de células madre mesenquimatosas, de células endoteliales circulantes y de células madre hematopoyéticas primitivas. Estas células madre dan lugar a un SM fenotipo similar al trasplantado en ratones con inmunodeficiencia grave, cumpliendo así con un criterio principal para una célula madre cancerosa.

Las células madre asociadas con los SM son importantes para el tratamiento. Las células madre latentes y su ubicación en un nicho protector en la médula podría explicar en parte de la respuesta inadecuada y transitoria de estos SM al tratamiento quimioterapéutico convencional.  La interferencia farmacológica con la auto-renovación o la interrupción de las vías que mantienen los clones de células madre o que perturban la interacción entre las células madre y la protección de nichos de la médula podrían ser superiores a la resistencia al tratamiento.

Quimiosensibilidad de las células madre en los SM puede aumentar con fármacos como el plerixafor (también llamado AMD3100) que interfiere con la unión del factor 1derivado de la s células del Estroma con su receptor, CXCR4. El plerixafor induce una salida rápida de las células hematopoyéticas de la médula a la sangre. También es posible que la inhibición farmacológica de la proteína de la leucemia promielocítica supresora tumoral con trióxido de arsénico puede despertar a las células madre clonales de su estado de reposo Desde que las células madres clonales y policlonales probablemente coexisten en los SM, se podrían explotar las diferencias biológicas y inmunofenotípicas entre estos dos tipos de células, para el desarrollo de terapias dirigidas específicamente contra las células madres clonales. 

Mutaciones

Se han descrito mutaciones inespecíficas en pacientes con SM. Las adiciones más recientes incluyen mutaciones en TET2 (codificación de la familia de oncogenes TET, miembro 2 en el cromosoma 4q24) y ASXL1 (en el cromosoma 20q11). TET2 es probablemente un gen supresor de tumores, y es posible que las proteínas de ASXL1 regulen la remodelación de la cromatina. La mayoría de las mutaciones ocurre con poca frecuencia en pacientes inespecíficos con SM y también se encuentran en otras neoplasias mieloides. El papel de estas mutaciones en la patogenia o la progresión de la enfermedad no está clara.

Modelos en ratón

Los modelos en ratones pueden mostrar características típicas de los SM, incluyendo citopenias, displasia de la médula ósea, apoptosis intramedular y transformación a leucemia aguda. Algunos de estos modelos sustentan el concepto de una progresión clonal en varios pasos en pacientes con SM. Un ejemplo es NUP98-HOXD13, una traslocación que inhibe la diferenciación de las células madre hematopoyéticas. La transformación leucémica en ratones transgénicos NUP98-HOXD13 se asocia con la aparición de mutaciones de los genes NRAS y KRAS, ambos implicados en la regulación de las células de crecimiento. Las células progenitoras de los SM humanos primarios pueden repoblar a los ratones diabéticos y no obesos con inmunodeficiencia combinada severa y deficiencia de β2-microglobulina, proporcionando así un xenotrasplante modelo para un SM de alto riesgo.

 

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