Conceptos actuales | 22 FEB 10

Gastroenteritis por norovirus

Conceptos sobre el virus de Norwalk, el primer virus identificado como causa de diarrea en los seres humanos.
Autor/a: Dres. Roger I. Glass,Umesh D. Parashar, Mary K. Estes Norovirus Gastroenteritis N Engl J Med 361. 18 oct.

El agente Norwalk fue el primer virus que se identificó como causa de gastroenteritis en los seres humanos, pero el reconocimiento de su importancia como patógeno ha sido limitado debido a la falta de métodos de diagnóstico rutinarios. En la actualidad, el mayor conocimiento de la biología molecular de los norovirus, junto con las aplicaciones de las nuevas técnicas de diagnóstico, alteraron radicalmente el concepto que se tenía de su impacto. Ahora, los norovirus son reconocidos como la principal causa de las epidemias de gastroenteritis y una causa importante de gastroenteritis esporádica en niños y adultos. A pesar de que la gastroenteritis por norovirus es, en general, leve y de corta duración, la nueva evidencia sugiere que la enfermedad puede ser grave y a veces fatal, sobre todo en poblaciones vulnerables¾jóvenes, niños y ancianos¾y es una causa frecuente de hospitalización por gastroenteritis. Todavía no se dispone de métodos diagnósticos de rutina para la mayoría de los estudios clínicos y epidemiológicos, pero se han identificado tanto la transmisión local rápida como la aparición de nuevas cepas de norovirus que se propagan de una manera global, similar al patrón de propagación de la gripe. El control de los brotes de norovirus plantea importantes desafíos.
 
Características y evolución de Norovirus

Antes de 1993, se diagnosticaron norovirus en muestras fecales por medio de la microscopia electrónica. Que se mencionan en la literatura por su forma (virus de estructura pequeña, redondo) o por su similitud con el agente Norwalk (virus símil Norwalk) y fueron denominados por la ubicación en que se encuentra (por ej., Norwalk, OH; Hawaii, y Snow Mountain, CO). Una vez secuenciado el genoma del virus de Norwalk reveló un ARN de cadena simple positiva de aproximadamente 7,7 kb de tamaño, encerrado en una envoltura proteína con forma de taza, con distintas depresiones que la ha colocado como una nuevo género—norovirus—en la familia Caliciviridae (cuyo nombre deriva de cáliz, lo que significa copa en griego). La diversidad de los norovirus es grande, y las cepas humanas se clasifican en función de sus secuencias en tres genogrupos (GI, GII y GIV), al menos 25 genotipos, y numerosos subgrupos, con el prototipo del virus de Norwalk designado como GI.1 (por ej., genogrupo I, genotipo 1). Otras cepas denominadas por el lugar en que han sido halladas ahora tienen  se clasificaciones genéticos. La gran diversidad de cepas se atribuye tanto a la acumulación de mutaciones puntuales asociadas a errores de replicación y recombinación del ARN entre dos virus relacionados. A pesar de esta diversidad, son pocas las cepas, principalmente los de genogrupo II, genotipo 4 (II.4),  que en los últimos años, fueron responsables de la mayoría de los casos y brotes. Se han identificado algunos norovirus en animales, pero ninguno de éstos ha sido detectado en los seres humanos.

Cuando los genes de la cápside de norovirus fueron expresados en baculovirus, se produjeron partículas símil virus que parecían indistinguibles de las del virus tipo salvaje. Estas partículas símil virus se han convertido en los reactivos clave para el desarrollo de técnicas de diagnóstico, el estudio de estructuras y adhesión celular y, el desarrollo de vacunas. Los estudios estructurales mostraron que 180 moléculas de proteínas de la cápside  se disponen como dímeros, cada uno dividido en una concha y un dominio sobresaliente. Una región muy variable del dominio sobresaliente P2 reconoce a los antígenos del grupo histo-sanguíneo como receptores y factores de susceptibilidad del huésped para las infecciones. En varias cepas de virus se han localizado al menos dos sitios de unión diferentes de antígenos del grupo  histo-sanguíneo.

Un análisis de muchos brotes ha identificado al norovirus del genogrupo GII como la cepa más común en todo el mundo. En los últimos 20 años, con la acumulación de mutaciones en el dominio de P2, los patrones de unión de los antígenos del grupo histo-sanguíneo en diferentes norovirus GII han evolucionado. Esta observación apoya la idea de acumulación genética y de evolución de los norovirus impulsadas por la inmunidad de la población, incluyendo las interacciones entre los hidratos de carbono y las proteínas. El resultado es un patrón de evolución de una época, como el de la influenza, con la aparición de variantes de norovirus que sustituyen a las cepas anteriormente dominantes y que causan nuevas epidemias en todo el mundo. 

Diagnóstico de laboratorio

Una vez conocida la secuencia de los norovirus, la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa molecular (reacción de TR-PCR) se convirtió en el método de referencia para la detección de los norovirus en muestras de materia fecal, agua y alimentos. Las partículas símil virus se utilizaron como antígenos en inmunoensayos para detectar la respuesta de anticuerpos en la infección. También se han desarrollado anticuerpos contra las partículas símil virus para los inmunoensayos destinados as detectar el antígeno norovirus en las muestras fecales.  Para realizar recomendaciones para la gran diversidad de cepas, es necesario un cóctel de prímeros para la TR-PCR, y una colección de anticuerpos de reacción cruzada para los inmunoensayos. En el nivel comercial, tanto en Europa como en Japón hay disponibles inmunoensayos muy específicos para detectar antígenos en las heces, pero menos sensibles, por lo que se han utilizado como método diagnóstico en los brotes, en los que se analizan varias muestras. A medida que la tecnología para el diagnóstico evoluciona, la TR-PCR está siendo sustituida por la TR-PCR en tiempo real, la que puede ser más sensible y rápida y, cuando se la utiliza con una sonda TaqMan, permite confirmar y cuantificar en un solo análisis.
 
Epidemiología y Transmisión

La disponibilidad de técnicas de diagnóstico más sensibles ha cambiado radicalmente la apreciación de la epidemiología de la enfermedad por norovirus. En Estados Unidos, más del 90% de los brotes producidos de causa desconocida podrían atribuirse ahora a los norovirus. Estos brotes involucran a personas de todas las edades, ocurren en lugares barridos (residencias geriátricas, salas de hospital, centros de día, de barcos crucero, restaurantes, etc.), mientras que un objetivo importante son los grupos de alto riesgo como los jóvenes, niños y ancianos, viajeros, soldados y, algunos pacientes que están  inmunodeprimidos o han recibido trasplantes de órganos.

Se cree que los seres humanos son el único huésped de los norovirus humanos. La propagación fecal-oral es modo de transmisión principal, aunque el vómito infeccioso puede desempeñar un papel importante. Varias características de los norovirus facilitan su propagación. En primer lugar, la baja dosis infecciosa (aproximadamente 18 a 1. 000 partículas virales) permite que el virus se propague a través de gotas, fomites, de persona a persona, y por contaminación ambiental, como lo demuestran las tasas de ataques secundarios de 30% o más entre los contactos cercanos y miembros de la familia. En segundo lugar, la enfermedad está precedida por la propagación viral hasta en un 30% de las personas expuestas y puede continuar por mucho tiempo después de la enfermedad, aumentando el riesgo potencial de diseminación secundaria - una preocupación especial entre los contactos y miembros de la familia. En tercer lugar, el virus puede soportar una amplia gama de temperaturas (desde la congelación hasta los 60°C) y persisten en las superficies del ambiente, en actividades recreativas y el agua potable y, en una variedad de artículos alimenticios, incluyendo ostras crudas, frutas y verduras que son regadas con aguas residuales y se comen crudas. En cuarto lugar, porque debido a la gran diversidad de cepas de norovirus y a la falta de protección cruzada completa, como también a la falta de inmunidad a largo plazo, pueden ocurrir infecciones a repetición durante toda la vida. Por último, el genoma del norovirus es de fácil mutación, las que se producen como consecuencia del cambio antigénico y la recombinación, la que a su vez, es el resultado de la evolución de nuevas cepas que son capaces de infectar a huéspedes susceptibles.

En la actualidad, también se adjudica a los norovirus un papel importante en las enfermedades gastrointestinales esporádicas. Las primeras encuestas sexológicas mostraron una prevalencia elevada de anticuerpos contra el norovirus en los niños, pero ya que el virus rara vez se detecta en las heces, su papel en la causa de la infección parecía cuestionable. Con el uso de la TR-PCR, los norovirus son rutinariamente detectados en las muestras de heces de niños y adultos con gastroenteritis. Una revisión reciente documentó la presencia de norovirus que en el 5 al 31% de los pacientes hospitalizados por gastroenteritis, y en 5 a 36% de las personas que visitan una clínica, siendo la causa más común de diarrea en los adultos y la segunda causa más común en los niños

El virus puede ser detectado en el agua y los alimentos que están relacionados epidemiológicamente con los brotes. El papel clave del norovirus se demuestra en el  Study of Infectious Intestinal Disease en Inglaterra. Se evaluó la prevalencia de 8 agentes patógenos entéricos por medio de la PCR en muestras obtenidos como parte de un estudio de casos-control en un entorno en el que las infecciones gastrointestinales afectaban anualmente a casi el 20% de la población.

Inicialmente, no se detectaban agentes etiológicos en el 49% de los casos, pero con el uso de la PCR, por lo menos un agente fue hallado en el 75% de los casos, y los norovirus fueron las más comunes, detectados en el 36% de los casos y el 18% de los controles. Aunque los datos de países en desarrollo son escasos, las infecciones por norovirus parecen ser comunes también allí. Por ejemplo, en India y Perú, los norovirus se detectan por medio de la PCR en el 31% y 15% de los pacientes pediátricos hospitalizados con gastroenteritis, respectivamente. En conjunto, estos datos muestran que Los norovirus son una causa frecuente de diarrea causante de hospitalizaciones y consultas ambulatorias en adultos y quizás la segunda causa más común de diarrea (después de rotavirus) que motiva la hospitalización de los niños < 5 años.
 
Una comparación de las secuencias de los norovirus recogidos de todo el mundo a lo largo de una década ha llevado a la conclusión sorprendente de que cada 2 a 4 años aparece una nueva cepa pandémica. En los últimos años, la más común ha sido la cepa GII, que representa más del 80% de todos los los brotes de norovirus en los Estados Unidos. El surgimiento global de las cepas comunes plantea cuestiones de salud pública acerca de la propagación de las cepas de la pandemia, lo que puede ocurrir a través de común vehículos, como los alimentos que se venden a nivel internacional o a través de persona a persona cuando los viajeros son portadores del virus. Por ejemplo, un brote mundial surgió de las frambuesas contaminados con heces que fueron vendidas en toda Europa y Canadá. 

Características clínicas

En estudios con voluntarios y en las investigaciones de los brotes, las infecciones por norovirus causan diarrea en algunos individuos que están expuestos como así vómitos en otros; cerca de un tercio de los voluntarios es asintomático. Después de un período de incubación de 10 a 51 horas, la enfermedad comienza a menudo con vómitos, seguidos por cólicos abdominales, fiebre (37-45% de los casos), diarrea acuosa y otros síntomas constitucionales (cefaleas, escalofríos, mialgias). La enfermedad normalmente dura sólo 2-3 días, pero puede durar hasta 5 días en los brotes nosocomiales y entre los niños <11 años, los virus pueden propagarse en títulos b durante 8 semanas en personas previamente sanas y durante más de  año en pacientes inmunodeprimidos y en aquellos que han sido sometidos a trasplante; hacer el diagnóstico correcto puede ser crítico cuando los síntomas gastrointestinales pueden ser un signo precoz del rechazo, o un efecto secundario de algún medicamento. Durante los brotes de gastroenteritis se han notificado muertes de ancianos internados en residencias geriátricas, o en su domicilio; en el Reino Unido, se estima que se producen 80 muertes anuales por infecciones por norovirus entre los >64 años. Los informes recientes indican posibles asociaciones de la infección por norovirus con la enterocolitis necrotizante en los recién nacidos, con convulsiones benignas en los lactantes, y con exacerbaciones de la enfermedad intestinal inflamatoria en pacientes pediátricos. Se requieren más estudios para confirmar estas asociaciones.

Patogénesis

 

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