Nitazoxanida | 07 SEP 09

Señalan la utilidad de las Tiazolidas en el tratamiento de la hepatitis C crónica

Se describen las propiedades farmacocinéticas de las tiazolidas, en especial de la nitazoxanida, así como su eficacia, seguridad y perspectivas terapéuticas vinculadas con el tratamiento de la hepatitis C crónica.





Introducción

Si bien las vacunas constituyen una herramienta importante en el control de las infecciones virales, en muchos casos no resulta posible prevenir estas enfermedades. Por otra parte, los fármacos antivirales actuales no permiten inhibir por completo la replicación de algunos virus y pueden asociarse con la aparición de resistencia. No obstante, las tiazolidas representan un nuevo grupo de fármacos con actividad antiviral. La nitazoxanida (NTX) es el primero de estos fármacos que se encuentra en fase de investigación para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC), mientras que se ha sugerido que las nuevas generaciones de tiazolidas podrían emplearse para la terapia de la hepatitis B, los virus entéricos y la influenza.

En este contexto, el autor describió la historia, las propiedades farmacológicas y los resultados de los ensayos clínicos en los que se utilizó NTX. Asimismo, recuerda que las tiazolidas se consideran parte de un grupo mayor de fármacos relacionados con los nitroimidazoles. Estos fármacos se administraron inicialmente como antiparasitarios, con la inclusión del metronidazol, el mebendazol y el albendazol, mediante los cuales puede efectuarse el tratamiento de infestaciones por parásitos unicelulares (tricomoniasis, giardiasis, amebiasis) o pluricelulares (nematodos, cestodos). La NTX se utilizó en un principio en modelos con animales para la terapia de distintas parasitosis intestinales. Las investigaciones vinculadas con este fármaco se retomaron en virtud de su eficacia para el tratamiento de la infestación por Cryptosporidium parvum en pacientes con sida. En este subgrupo de enfermos, se observó que la NTX se asociaba con mejoría en la función hepática y con actividad sobre los virus de la hepatitis B y C.

Actividad antiviral de la NTX

Tanto la NTX como su metabolito activo, la tizoxanida (TZX), inhiben la replicación de los virus de las hepatitis B y C en forma selectiva y dependiente de la dosis. La concentración necesaria para inhibir la replicación en un 50% (CE50) se estima en 0.5 μM para ambos virus. La unión a las proteínas plasmáticas, tanto de la NTX como de la TZX, es elevada, ya que se acerca al 99% y se asocia con una menor eficacia en la inhibición de la replicación viral en los modelos de experimentación con replicones. Sin embargo, si bien la CE50 para la NTX en el suero humano es hasta 30 veces mayor que la descrita en las experiencias de laboratorio, de todos modos resulta menor que la concentración plasmática máxima obtenida con la administración oral de una dosis convencional de 500 mg.

El efecto de la NTX sobre los microorganismos anaerobios se atribuye a las interferencias con la transferencia de electrones mediada por las oxidorreductasas. En cambio, los mecanismos de su actividad antiviral no se conocen con certeza. La NTX parece inhibir la producción del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. En relación con la infección por hepatitis C, este fármaco presenta efectos sinérgicos con el interferón-alfa, el telaprevir y la 2’C-metil-citidina.

Por otra parte, la exposición de los replicones a la NTX se asocia con un incremento de la sensibilidad a los efectos antivirales del interferón. Asimismo, la NTX no induce mutaciones vinculadas con la aparición de resistencia en los modelos con replicones virales. En función de estos resultados y de otros hallazgos, se estima que el fármaco actúa por medio de la inhibición de la maduración de las glucoproteínas virales, con la cual impide la salida del virus de una célula infectada y, en consecuencia, la posibilidad de diseminar la infección a una célula sana.

Farmacocinética y toxicología

Si bien las tiazolidas se caracterizan por su baja solubilidad, la administración oral de NTX se asocia con una absorción intestinal superior al 50%. El fármaco tiene una vida media plasmática de 6 minutos y es metabolizado por desacetilación a TZX, la cual conserva su actividad antiviral. Este metabolito activo se conjuga a nivel hepático con ácido glucurónico, con excreción urinaria y biliar tanto de la TZX como de su forma conjugada. De acuerdo con los resultados de los estudios in vitro, la NTX y la TZX no interactúan con las enzimas del grupo citocromo.

En cuanto a la toxicidad, la administración de dosis supraterapéuticas en modelos con animales se asoció con intolerancia gastrointestinal, aunque no se observaron efectos sistémicos. Del mismo modo, el autor señala la ausencia de acciones teratogénicas o embriotóxicas en roedores y recuerda que la Food and Drug Administration considera la NTX un fármaco de categoría B en relación con el embarazo. Por otra parte, en las pruebas de evaluación específicas no se demostraron efectos mutagénicos o de prolongación del intervalo QT.

 

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