Desarrollo

Etanercept es un antagonista del FNT alfa utilizado en el tratamiento de múltiples enfermedades inflamatorias, incluyendo psoriasis y artritis psoriásica.  El etanercept se une al FNT alfa bloqueando la interacción con los receptores de superficie celular haciéndolos biológicamente inactivos.  En abril del 2004, fue aprobado el etanercept en Estados Unidos para el tratamiento de psoriasis en placa moderada a severa.  La seguridad y eficacia del etanercept ha sido estudiada en ensayos controlados y aleatorizados reportando tratamientos exitosos durante periodos de 12 semanas con similares efectos adversos que el placebo.

La sobreproducción de FNT alfa se ha encontrado en la obesidad, aterosclerosis, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2, todos ellos son comorbilidades de la psoriasis.  Es importante saber que los bloqueadores del FNT alfa no sólo impactan en el curso de la psoriasis, sino que posiblemente pueden afectar la diabetes en el mismo paciente.

La experiencia clínica con los agentes biológicos en dermatología es limitada y la seguridad y eficacia a largo plazo necesita estudiarse.  Se conocen efectos adversos comunes como reacción en el sitio de inyección y complicaciones raras y serias como tuberculosis y linfoma.  No obstante, hay publicados reportes de casos de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratadas con anti FNT alfa por artritis reumatoidea y artritis psoriásica que han experimentado hipoglucemia sintomática.  El siguiente caso representa, según los autores, el primer reporte de esa complicación que ocurrió en un paciente tratado con etanercept por indicación dermatológica e ilustra la importancia del monitoreo de la hipoglucemia potencial, en pacientes con diabetes tratados con etanercept por su psoriasis.

Reporte del caso

Paciente de 72 años con psoriasis en placa crónica de más de 30 años que consulta por empeoramiento de las lesiones desde hace 1 año.  Había usado clobetasol y calcipotriol en ungüentos.  Se había propuesto el uso de metotrexate pero fue excluído, porque el paciente consumía alcohol regularmente, incrementando el riesgo de hepatotoxicidad.  Tenía una historia de diabetes mellitus tipo 2 de larga data.  Antes de iniciar etanercept, su diabetes estaba bien controlada con combinación de insulina NPH 2 veces al día e insulina de corta duración antes de sus 3 comidas principales con una dosis total de 51 U diarias.  Al exámen, presentaba grandes placas eritematosas que involucraban el 80% del tronco, y placas en los antebrazos.  Presentaba lesiones más pequeñas en muslos y rodillas.

El índice de masa corporal era 26.7 kg/m2 y el peso de 84.5 kg.  La hemoglobina glicosilada A1c era de 7.0%, y el promedio de la glucemia en ayunas de 172 mg/dl, siendo el menor registro de 82 mg/dl pre-comida.  Un péptido C elevado de 5.6 ng/ml (cuando glucemia=206 mg/dl, rango normal 1.1-4.6 ng/ml) mostraba que el paciente fabricaba insulina endógena, y que la insulino resistencia estaba contribuyendo a la necesidad de terapia insulínica.  Se le administró etanercept, 25 mg 2 veces por semana.

Se monitoreaba el tratamiento con etanercept 1 vez por mes por más de 20 meses.  Luego del primer mes con etanercept, experimentó episodios de  hipoglucemia sintomática aproximadamente 2 a 3 veces por semana, de 60 mg/dl.  No había relación temporal directa entre la inyección de etanercept y los episodios de hipoglucemia.  Se bajó la dosis de insulina progresivamente a más del 60% a un total de 22 U diarias.  Con la disminución de los requerimientos de insulina, se indicaron antidiabéticos orales como rosiglitazona (2 mg diarios) y glipizida (5 mg dos veces al día) con la idea de eventualmente discontinuar la insulina.  Luego de 2 meses, el paciente continuaba con niveles de glucemia en el rango de 50 a 60 mg/dl, a lo largo del día, especialmente antes de las comidas y antes de dormir.  Se discontinuó la insulina de corta duración, y se cambió el régimen de insulina a 13 U de NPH diarias.

Luego de 3 meses, continuó con niveles de glucemia de 70 mg/dl.  Se discontinuó la insulina de la mañana y se trató con 8 U de NPH antes de dormir.  No obstante, luego de 6 meses se discontinuó la glipizida por hipoglucemia.  Debido a que presentaba glucemias elevadas postprandiales se agregó repaglinide (2mg 3 veces al día antes de las comidas).  Se bajó la dosis de NPH a 4 U antes de acostarse.  El paciente continuó con rosiglitazona (4 mg 2 veces por día) y repaglinide (2 mg antes de las comidas).  El paciente continuó presentando hipoglucemia al menos una vez por día.  Se discontinuó la insulina luego de 16 meses de comenzar con etanercept, el promedio de glucemia en ayunas mejoró a 116 mg/dl, HbA1c de 6.6%, el índice de masa corporal no cambió 27.1 kg/m2.  No experimentó glucemias menores a 80 mg/dl luego de discontinuar la insulina.  Durante los 20 meses de tratamiento con etanercept, el índice de masa corporal permaneció estable, continuó con sus ejercicios diarios, y mantuvo una dieta controlada baja en hidratos de carbono.  La HbA1c fue menor al 7% en el periodo de observación de etanercept.

La severidad de la psoriasis mejoró en un 80% y no reportó efectos adversos con el etanercept.  Se notó reducción de las lesiones de tronco con el tratamiento.

El uso de agentes anti FNT alfa es una terapia promisoria para pacientes que no responden, o no pueden tolerar tratamientos convencionales.  Es importante que los dermatólogos reconozcan las comorbilidades asociadas a la psoriasis, y realicen planes de tratamiento acordes.  En un estudio basado en la población de 127.706 pacientes en United Kingdom reportó la prevalencia de diabetes en aquellos con psoriasis severa, leve y controles del 7.1%, 4.4% y 3.3%, respectivamente.  Los pacientes con psoriasis tienen un riesgo incrementado de síndrome metabólico.  Otros estudios han mostrado una asociación entre psoriasis y diabetes mellitus tipo 2.  Aunque se necesitan estudios prospectivos para establecer una relación causal, es importante reconocer que estas dos enfermedades están asociadas.  El uso de nuevos anti TNF alfa en el tratamiento de psoriasis puede impactar favorablemente en los factores de riesgo coronarios, incluyendo diabetes.

Este caso ilustra el cese de terapia de insulina en un paciente con diabetes tipo 2 y psoriasis en tratamiento con etanercept, con control de glucemia demostrado con HbA1c menor a 7.0% luego de 20 meses con etanercept.  Con 2 aplicaciones semanales de etanercept (25 mg), el paciente experimentó episodios frecuentes de hipoglucemia.  Bonilla y col reportaron un paciente con artritis reumatoide y diabetes tipo 2 que presentaba hipoglucemia en los días que se administraba etanercept, y no en los días subsiguientes. 
Los autores no tuvieron la oportunidad de observar al paciente sin etanercept durante el periodo de observación para medir si la respuesta glucémica persistía en ausencia de anti FNT alfa.

La hipoglucemia experimentada por el paciente mientras recibía etanercept refuerza lo que ya es conocido sobre el rol de las citoquinas en la insulino resistencia y muerte de células pancreáticas B.  La diabetes mellitus tipo 1 y 2 se caracterizan por la falla progresiva de células B.  En la diabetes tipo 1 varias citoquinas y factores, incluyendo al FNT alfa, están implicados en promover la muerte de células B con algún efecto sinérgico.  El deterioro de la función de células B se induce rápidamente luego de la exposición a citoquinas, con disminución de la expresión de genes codificando productos importantes para la regulación de la glucosa como insulina y transportador de la glucosa 2.  Los bloqueadores del FNT alfa pueden aminorar esta apoptosis de células B inducida por citoquinas.  En la diabetes tipo 2, la insulino resistencia en tejidos con respuesta a insulina es mediada por citoquinas incluyendo el FNT alfa e IL 6.  En humanos la pérdida de peso se correlaciona con disminución de los niveles de FNF alfa.

Actualmente, no existen estudios a largo plazo del efecto de la terapia crónica con drogas anti TNF alfa en la insulinoresistencia en pacientes con diabetes tipo 2.  Varios reportes de casos muestran una disminución significativa de los niveles de glucemia luego del inicio de terapia anti TNF alfa para enfermedades inflamatorias concurrentes en pacientes con diabetes mellitus. 

La seguridad de etanercept en pacientes con psoriasis tratados por 12 semanas demostraron que el uso a corto plazo era generalmente seguro y efectivo.  Aunque se necesitan más estudios para investigar la seguridad (riesgo de infección y malignidad) y eficacia (mejoría clínica de la psoriasis) durante periodos más largos de tratamiento, etanercept provee una importante opción de tratamiento para psoriasis con resultados beneficiosos.  Sin embargo, debe tenerse precaución en prescribir etanercept en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con insulino terapia o antidiabéticos orales como sulfonilureas o meglitinides.  Las hipoglucemias frecuentes y prolongadas en pacientes con diabetes tipo 2 han mostrado conducir a morbilidad recurrente y algunas veces mortalidad y afecta las defensas corporales contra subsiguientes hipoglucemias.

Los autores recomiendan tener precaución al prescribir etanercept y tal vez otros agentes anti FNT alfa para psoriasis en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, especialmente si reciben drogas antidiabéticas que los predispone a hipoglucemias.  Debe controlarse a los pacientes por posibles episodios de hipoglucemia, y ajustarse la dosis de insulina y medicaciones antidiabéticas.

Se necesitan estudios a largo plazo en una larga cohorte de pacientes con diabetes tipo 2 para determinar la prevalencia de hipoglucemia.  La reducción dramática de los requerimientos de insulina y la frecuencia de hipoglucemia en éste paciente muestra la importancia del monitoreo cercano no sólo de la respuesta clínica de la psoriasis sino también del control de la glucemia, para prevenir bajos niveles de glucemia.

¿Qué aporta de nuevo éste artículo?.

Se reporta el caso de un paciente con diabetes mellitus tipo 2 que mientras recibía etanercept (un anti TNF alfa), experimentó hipoglucemia persistente requiriendo eliminación del régimen previo de insulina.  Luego de 20 meses de la terapia con etanercept la psoriasis mejoró, mientras disminuyeron los niveles de glucemia en ayunas y la hemoglobina glicosilada A1c.  La hipoglucemia puede ser un efecto serio del etanercept en pacientes que reciben drogas antidiabéticas como sulfonilureas, meglitinides, e insulina.  Por lo tanto, es importante estar alerta por la hipoglucemia potencial y ajustar la terapia antidiabética convenientemente.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra Geraldina Rodriguez Rivello