Una forma tratable de hepatopatía alcohólica | 17 AGO 09

Hepatitis alcohólica

El 40% de los pacientes con Hepatitis Alcohólica (HA) muere dentro de los 6 meses de iniciado el síndrome clínico lo que pone de relieve la importancia de un diagnóstico y tratamiento apropiados.
Autor/a: Dres. Michael R. Lucey, Philippe Mathurin, Timothy R. Morgan N Engl J Med 2009;360:2758-69.





El consumo excesivo de alcohol es la tercera causa prevenible de muerte en Estados Unidos. La mortalidad asociada al alcohol es desproporcionadamente elevada entre los jóvenes; se calcula que se pierden 30 años de vida por el consumo de alcohol. El consumo excesivo de alcohol se asocia con daño hepático a corto y largo plazo, injurias no intencionales en el trabajo o la ruta, violencia doméstica o social, separaciones matrimoniales y alteraciones de las relaciones sociales y familiares. La asociación entre la ingesta de alcohol y la hepatopatía alcohólica ha sido bien documentada, aunque la cirrosis hepática se desarrolla solo en una pequeña proporción de grandes bebedores. El riesgo de cirrosis aumenta en forma proporcional con el consumo de >30 g de alcohol día mientras que el riesgo más elevado se asocia con el consumo de >120 g/día. La prevalencia de cirrosis es 1% en personas que beben 30-60 g/día y hasta el 5,7% en los que consumen 120 g diarios o más. Se cree que influyen otros factores como el sexo, la genética y el ambiente (incluyendo las infecciones virales).

El consumo crónico de alcohol puede causar varios tipos de lesión hepática. El uso sistemático de alcohol, aunque sea uno pocos días, puede provocar hígado graso (esteatosis), un trastorno en el cual los hepatocitos contienen macrovesículas de triglicéridos. Aunque el hígado graso alcohólico desaparece con la abstinencia, la esteatosis predispone a las personas que continúan bebiendo a la fibrosis y la cirrosis hepática. Esta revisión se ocupa de la hepatitis alcohólica (HA), una forma tratable de hepatopatía alcohólica. Dado que hasta un 40% de los pacientes con HA mueren dentro de los 6 meses del inicio del síndrome clínico, es muy importante el diagnóstico y tratamiento apropiados.

Presentación clínica de la hepatitis alcohólica

Es un síndrome clínico con ictericia e insuficiencia hepática que suele ocurrir luego de décadas del consumo exagerado de alcohol (ingesta promedio, 100 g/día). No es infrecuente que los pacientes hayan dejado de beber varias semanas previas al comienzo de los síntomas. La edad típica de presentación es 40-60 años. Aunque el sexo femenino es un factor de riesgo independiente de HA los que más beben en exceso son los hombres. La HA predominan en los hombres. El tipo de de alcohol consumido no afecta el riesgo de HA. La incidencia se desconoce pero se calculó una prevalencia de aproximadamente 20% en una cohorte de 1.604 pacientes bebedores sometidos a biopsia hepática.

El signos cardinal de la HA es el comienzo rápido de la ictericia. Otros signos y síntomas comunes son la fiebre, la ascitis y la pérdida de masa muscular proximal. Los pacientes con HA grave puede presentar encefalopatía. En general, el hígado está agrandado y es sensible a la palpación.

El laboratorio revela niveles elevados de la aspartato aminotransferasa, con cifras que duplican el límite superior normal en suero, aunque raramente sobrepasan las 300 UI/mL, mientras que la alanina aminotransferasa es más baja. La relación aspartato aminotransferasa:alanina aminotransferasa suele ser superior a 2, aunque este hallazgo no tiene especificidad ni sensibilidad. Los mecanismos propuestos para explicar esta relación elevada son la reducción de la actividad de la alanina aminotransferasa hepática, la depleción del piridoxal 5´-fosfato hepático inducida por el alcohol y el aumento del aspartato mitocondrial. El recuento de leucocitos en sangre periférica, la bilirrubinemia y la RIN (Relación Normalizada Internacional: la relación del tiempo de coagulación en el paciente con tiempo de coagulación normal) está elevada. El aumento de la creatinina sérica es un signo ominoso dado que suele acompañar al comienzo del síndrome hepatorrenal seguido de muerte.

El examen microscópico de la HA revela lesión hepatocelular caracterizada por hepatocitos en balón conteniendo cuerpos eosinofílicos conocidos como cuerpos de Mallory o hialinos alcohólicos, rodeados de neutrófilos. La presencia en los hepatocitos de glóbulos grandes de grasa (esteatosis) es común en la HA. Una lesión característica de la HA es la fibrosis intrasinusoidal. La fibrosis perivenular, la fibrosis periportal y la cirrosis, lesiones típicas de la fibrosis alcohólica, suelen coexistir con los hallazgos de la HA. Otros signos histológicos son la degeneración espumosa de los hepatocitos y la necrosis hialina esclerosante aguda.

La esteatohepatitis no alcohólica, un trastorno asociado con la obesidad y la resistencia a la insulina, tiene los mismo signos histológicos que la HA, incluyendo los hepatocitos en balón, la esteatosis, los cuerpos de Mallory, la inflamación, el colágeno intrasinusoidal y, la fibrosis o necrosis. Sin embargo, la gravedad de estas alteraciones suele ser mayor en la HA y la colestasis, un hallazgo frecuente en la HA que no está presente en la esteatohepatitis no alcohólica. En los obesos bebedores excesivos es imposible distinguir mediante la biopsia hepática cuál es la causa primaria de la esteatosis. La HA se recupera mediante la abstinencia de alcohol en presencia de un síndrome clínico leve y la indicación de un tratamiento adecuado. Al cabo de varias semanas de abstinencia desaparecen la ictericia y la fiebre pero la ascitis y la encefalopatía hepática pueden persistir meses o años. La persistencia de la ictericia o la aparición de insuficiencia renal son signos de mal pronóstico. Lamentablemente, el cumplimiento de todas las recomendaciones terapéuticas por parte del paciente no garantiza la recuperación de la HA.

Diagnóstico de la hepatitis alcohólica

La combinación de aspartato aminotransferasa elevada (pero <300 UI/ml) y una relación aspartato aminotransferasa:alanina aminotransferasa >2, junto con hiperbilirrubinemia >5 mg/dL, RIN elevada y neutrofilia en un paciente con ascitis y antecedentes de alcoholismo inducen al diagnóstico presuntivo de HA. En algunos casos el alcoholismo debe confirmarse mediante el interrogatorio de los familiares o convivientes. El diagnóstico diferencial de la HA incluye la esteatohepatitis no alcohólica, la hepatitis viral, aguda o crónica, la hepatopatía por fármacos, la enfermedad de Wilson fulminante, la hepatopatía autoinmune, la deficiencia de alfa-1-antitripsina, los abscesos hepáticos piógenos, la colangitis ascendente y, la descompensación asociada al carcinoma hepatocelular.

La biopsia hepática puede confirmar los signos descritos más arriba y ayudar a descartar otras causas de enfermedad hepática pero no es necesaria para el diagnóstico. El riesgo de sangrado durante la biopsia puede reducirse haciendo la biopsia por vía transyugular. Para confirmar o refutar la abstinencia no es necesario hacer una biopsia hepática ya que es difícil evaluar en qué momento se produce la resolución del cuadro histológico. Es importante hacer estudios de detección de infecciones bacterianas (neumonía, peritonitis bacteriana espontánea, infección del tracto urinario) mediante hemocultivos y urocultivos, fórmula leucocitaria, cultivo del líquido ascítico y radiografía de tórax. La ecografía hepática es útil para identificar los abscesos, el carcinoma hepatocelular clandestino y la obstrucción biliar, los que pueden asemejarse a la HA. La ecografía también puede combinarse con la aspiración de la ascitis. El eco Doppler puede ser útil, porque la presencia de un pico de velocidad en la sístole o un aumento del diámetro de la arteria hepática confirman el diagnóstico.

Evaluación de la gravedad de la hepatitis alcohólica

Existen diversos sistemas de puntaje para evaluar la gravedad de la HA y guiar el tratamiento.

Tratamiento de la hepatitis alcohólica*

Tratamiento clínico 

Objetivo 

Dosis

Evidencia

Psicoterapia Mantener la abstinencia Abordaje y frecuencia no determinados
No hay evidencia clara de beneficios en pacientes con hepatopatía alcohólica y no ha sido estudiada en pacientes con HA.
Corticosteroides Reducir la inflamación Prednisona,  40 mg/día, 1 vez/día, 28 días
Reduce la mortalidad a corto plazo en pacientes seleccionados con HA grave
Pentoxifilina Extracción del TNF-a, ayuda a mantener la función renal y muchas otras acciones 400 mg/día, oral, 3 veces/día
Mejora la supervivencia intrahospitalaria de los pacientes con HA grave; menor incidencia de síndrome hepatorrenal.
Infliximab Extracción del TNF-a, ayuda a mantener la función renal y muchas otras acciones No se ha determinado cuál es la dosis más efectiva. Puede aumentar el riesgo de infección y muerte. No administrar fuera de protocolos de estudios clínicos para la HA
Etanercept Extracción del TNF-a, ayuda a mantener la función renal y muchas otras acciones No se ha determinado cuál es la dosis más efectiva. Puede aumentar el riesgo de infección y muerte. No administrar fuera de protocolos de estudios clínicos para la HA
Soporte nutricional Revertir la malnutrición 35–40 kcal/kg peso corporal/día, incluyendo1,2-1,5 g de proteína/kg/día. Mejora el estado nutricional pero no la supervivencia a corto plazo en pacientes con HA grave.
Oxandrolona Aumentar la masa muscular No se ha determinado cuál es la dosis más efectiva. No mejora el estado nutricional la supervivencia a corto plazo en pacientes con HA grave.
Vitamina E Revierte la lesión hepática oxidativa No se ha determinado cuál es la dosis más efectiva. No mejora el estado nutricional la supervivencia a corto plazo en pacientes con HA grave.
Silimarina (extracto de leche de cardo) Revierte la lesión hepática oxidativa No se ha determinado cuál es la dosis más efectiva. No mejora el estado nutricional la supervivencia a corto plazo en pacientes con HA grave.

Abstinencia de alcohol

La abstinencia inmediata y definitiva es esencial para prevenir la progresión de la HA. No hay medicamentos eficaces para reducir el deseo de alcohol en pacientes con HA pero se ha comprobado que el baclofeno, un agonista de los receptores ß del ácido g aminobutírico (GABA), promovió la abstinencia a corto plazo en un grupo de bebedores con cirrosis alcohólica. En cambio, la eficacia de la naltrexona o del acamprosato no ha sido confirmada.

Corticosteroides

Actúan sobre el proceso inflamatorio, en parte, inhibiendo la acción de los factores de transcripción (proteína activadora 1 (AP-1) y NF-κB. En la HA reduce los niveles circulantes de citocinas proinflamatorias como la interleucina 8 y el TNF-α, la molécula de adhesión intracelular 1 soluble en la sangre venosa hepática y, la expresión de la molécula de adhesión intracelular 1 sobre la membrana del hepatocito.

El uso de corticosteroides en el tratamiento de la HA ha sido controvertido como así los resultados de diversos análisis y metaanálisis. El puntaje de Lille ayuda a la decisión de suspender la administración de prednisolona (>0,45 indica falta de respuesta y predice una tasa de supervivencia a los 6 meses <25%). Lamentablemente, dicen los autores, la HA no responde al tratamiento corticosteroide en aproximadamente el 10% de los pacientes y, salvo la pentoxifilina, no hay otro tratamiento efectivo en este subgrupo.  En los pacientes con un puntaje de Maddrey < 32 o de MELD < 21 no deben indicarse los corticosteroides hasta identificar a los pacientes con un riesgo elevado de muerte a corto plazo.

Pentoxifilina

Es un inhibidor de la fosfodiesterasa con otros efectos como la modulación de la transcripción del TNF-α que en un estudio redujo la mortalidad a corto plazo en pacientes con HA. Los autores consideran que mientras los corticosteroides influyen sobre la inflamación hepática, la pentoxifilina puede estar relacionada con la prevención del síndrome hepatorrenal.  A pesar de la falta de estudios confirmatorios, la pentoxifilina es un agente valioso para algunos pacientes.

Tratamiento anti TNF-α

Se han estudiado 2 agentes anti TNF-α para el tratamiento de la HA: el infliximab y el etanercept. Un estudio aleatorizado y controlado comprobó el beneficio del infliximab en la HA pero el estudio debió suspenderse por la aparición de infecciones graves en la cohorte intervenida. Un estudio pequeño comprobó que el etanercept aumenta la supervivencia en pacientes con HA pero también se comprobó que a los 6 meses la tasa de supervivencia había empeorado. Por lo tanto, estos agentes no deben ser utilizados fuera de los estudios clínicos para el control de la HA.

Soporte nutricional

Todos los pacientes con HA están mal nutridos, y el riesgo de muerte está estrechamente relacionado con el grado de desnutrición. La alimentación parenteral y enteral mejora el estado nutricional pero no la supervivencia a corto plazo.

 

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