PNIE 23 | 14 DIC 09

Esquizofrenias

Las esquizofrenias son enfermedades del neurodesarrollo de origen multifactorial. Muchos mecanismos pueden interactuar para producir las manifestaciones psicóticas, incluyendo bases genéticas, virales,inmunológicas, obstétricas o determinantes ambientales que produzcan factores de stress temprano.
Autor/a: Dra. Andrea Marquez López Mato Fuente: Curso Psiconeuro-Inmuno-Endocrinología 

Este apartado es una revisión y actualización del escrito por la Dra. Lopez Mato en el libro Psiconeuroinmunoendocrinología I completado en la parte genética por el Dr Gustavo Vazquez en Psiconeuroinmunoendocrinología II (2004).

Introducción

El clásico concepto bleuleriano de defecto (que hace referencia a un empobrecimiento a nivel de las esferas afectiva y volitiva con indemnidad de la esfera intelectual) como típico de las esquizofrenias, en contraposición al de deterioro (donde se encuentran comprometidas las tres esferas) ha dominado la fenomenología psiquiátrica durante muchos años. Sin embargo la demostración de trastornos cognitivos específicos en estas psicosis avala, en la actualidad el genial concepto kraepeliniano de Dementia Praecox.

Hoy ya no se puede dudar que las esquizofrenias son enfermedades del neurodesarrollo de origen multifactorial. Muchos mecanismos pueden interactuar para producir las manifestaciones psicóticas, incluyendo bases genéticas, enfermedades virales, disfunciones inmunológicas, complicaciones obstétricas o determinantes ambientales que produzcan factores de stress temprano.

La teoría del deficiente neurodesarrollo en las esquizofrenias asevera que el paciente adquiere la enfermedad por una lesión, que ataca a un cerebro inmaduro en proceso de desarrollo, impidiendo así su crecimiento normal y produciendo un severo daño que se expresa en una etapa más tardía de la vida. Los brotes posteriores producen fenómenos neurotóxicos que hacen de esta psicosis una enfermedad del neurodesarrollo y neurodegenerativa.

Hoy se sabe que las esquizofrenias no son una sola enfermedad y que cada paciente y cada cuadro nosológico se diferencia por la variabilidad de los distintos cortejos sintomáticos que presentan. Así, consideramos importante diferenciar en estas formas de presentación varios cortejos sintomáticos (positivo, negativo, afectivo, cognitivo) que si bien son interdependientes, aparecen en distintos momentos de la enfermedad, en distintas formas clínicas,  no responden del mismo modo al tratamiento e impactan en mayor o menor medida en la disfunción psicosocial e interrelacional de la enfermedad.

Clásicamente se dice que la esquizofrenia evoluciona por brotes, que cada uno deja un menoscabo en la capacidad funcional de la personalidad y que estos determinan, luego de algunos años, un estado de defecto. Hoy, ha cambiado este concepto y se conoce que antes del primer brote se presentan estados premórbidos y prodrómicos, en los cuales ya hay presencia ostensible de signo-sintomatología patológica. Los síntomas negativos se hallan presentes desde el pródromo (que puede comenzar en la niñez). Los síntomas cognitivos se detectan desde la misma etapa o desde la etapa premórbida (que puede comenzar desde el nacimiento, o aún intra útero) Se evidencia entonces, que cada estado puede corresponderse a mecanismos patofisiológicos diferentes.

Lieberman propone que la esquizofrenia se desarrolla en tres estadios. Un primer estadio donde la lesión temprana altera el establecimiento de una matriz neuronal normal de la cual dependerá la neuromaduración futura. Un segundo estadio que involucra la sensibilización neuroquímica, en respuesta a los eventos ambientales (stress, abuso de drogas, conflictos vitales, etc.). Aclara que dicha sensibilización determina una respuesta aumentada en tiempo y magnitud a los estímulos neuroquímicos. La tercera etapa implica el desarrollo de una neurotoxicidad, que ocurre como resultado de la progresiva sensibilización exagerada, siendo la base de los procesos involucrados en el deterioro y en la fase residual de la enfermedad. Según este autor, la alteración neurobiológica del primer episodio puede obedecer a  neuroplasticidad alterada, a neurotoxicidad por acción de aminoácidos excitatorios (AAE), a estrés oxidativo o a alteraciones en la apoptosis (fallarían los mecanismos de suicidio programado y sobrevivirían neuronas inmaduras, sin función determinada). En los episodios subsecuentes cobrarían más importancia como factores determinantes, solamente la neurotoxicidad por AAE y el estrés oxidativo.

McGlashan aporta una teoría integradora biosociológica de la esquizofrenia. Revisa los condicionamientos genéticos y perinatales de la misma, entendiéndola como una variable genotípica que no se expresa fenotípicamente hasta la adolescencia. Cree que existe una falta en la poda sináptica (pruning), que en un desarrollo cerebral normal debería estar concluida para esta edad. Considera que el stress ambiental es necesario aunque no suficiente. Resalta que los años que transcurran de enfermedad aumentan el deterioro, que sin embargo está presente aún antes que el inicio sintomático. Cuanto antes se trate la enfermedad, hay mayor probabilidad de frenar el deterioro al que esta psicosis arriba. Recordemos que novedosos trabajos en monos criados por madres no afectivas se observan conductas cuasi-psicóticas recién en la pubertad con importante disminución del contacto social. Esto avalaría que el daño biológico o ambiental puede ser temprano pero expresarse más tarde.

Un párrafo aparte merece el hecho a destacar sobre los frecuentes errores diagnósticos que se efectúan respecto de esta enfermedad. El DSM IV ha englobado patologías bien distintas bajo los apartados esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos y reacción psicótica breve, con criterios donde prima la evolución transversal. Juntan así, en el mismo concepto enfermedades tan distintas como las verdaderas esquizofrenias procesales, las psicosis marginales y las esquizofrenias sistemáticas. Realizar la diferenciación clara entre estas entidades, brillantemente descriptas por la escuela alemana, no es un prurito cultural, como opinan muchos, sino una imperiosa necesidad. Las otras formas tienen distinta genética, pronóstico mucho más benigno y responden a antirrecurrenciales (o a antipsicóticos atípicos) más que a neurolépticos. En las esquizofrenias sistemáticas el pronóstico y la aproximación terapéutica son diferentes, como veremos en este capítulo.

El controvertido tema de las catatonías es, tal vez, el más interesante ya que se diagnostican como esquizofrenia a reacciones catatónicas, de otras etiologías clínicas o iatrogénicas (síndrome neuroléptico maligno por ej.). Al respecto sugerimos ampliar este concepto con toda la bibliografía sugerida, publicada por Beckman, Monchablon, Cetkovich y Stagnaro.

Alteraciones perinatales

Varias observaciones han recalcado la importancia de las complicaciones prenatales, perinatales u obstétricas como causales de la patología. Se han descripto mayor incidencia en niños nacidos de partos laboriosos, de embarazos no cuidados o de bajo peso al nacer (15 % de esquizofrénicos con pesos menores a 2500 grs. con una incidencia de menos que el 6% en población general). Ultimamente se ha hecho hincapié en la edad avanzada de los padres.

Estas noxas perinatales no parecen ser la consecuencia de factores genéticos sino respuestas a situaciones patológicas embrionarias, acaecidas en segundo trimestre que es una época crucial para la maduración y diferenciación del SNC primitivo.

Es aventurado pero no absurdo postular fallas en la ocitocina fetal que sería responsable del desencadenamiento del parto distósico en su origen y de la falta de "attachment" posterior.

Neuroimágenes basales y funcionales

Las primeras anormalidades morfológicas en la esquizofrenia fueron descriptas por Johnstone y Crowe con tomografía computada (TAC), acabando con el mito de enfermedades funcionales. La neuroimagenología primero evidenció, en estudios morfoscópicos estáticos (TAC), distintos grados de atrofia frontal, ensanchamiento de cisuras y agrandamiento del sistema ventricular. Al principio estos hallazgos parecían observarse sólo en casos de esquizofrenia tipo Crow II, pero con las modernas técnicas sabemos que ya no podemos ajustarnos a divisiones tan categóricas. La resonancia nuclear magnética (RNM) permite vislumbrar además de la atrofia, la pérdida de la asimetría normal entre los hemisferios. Esta se debe a que las alteraciones son mayores en el hemisferio izquierdo, causando una mayor atrofia del mismo y el consecuente equilibrio en el tamaño entre ambos. Crow hipotetiza que la esquizofrenia es el precio que paga la especie por el desarrollo del lenguaje.

Andreasen encuentra más incidencia de agenesia de cuerpo calloso y de hipertrofia de septum pellucidum en esquizofrénicos con respecto a la población general, sugiriendo que en esta psicosis hay anormalidades de la línea media En otros estudios con PET de la misma autora, replicados en otros centros de investigación mundial se demuestran anormalidades talámicas y de la sustancia blanca eferencial tálamo-prefrontal, lo cual le permite inferir un desarrollo deficiente de la línea media que avalaría la teoría de la falla en el neurodesarrollo como factor etiopatogénico en la esquizofrenia.

El grupo de Sharma publica, el año pasado, disminución del volumen talámico en esquizofrénicos adolescentes con inicio de psicosis en la infancia. Lo interesante es que encuentra en esos pacientes presencia de reflejos neurológicos inmaduros, al compararlos con controles. Postula que el daño temprano imposibilita la maduración de zonas corticales superiores,  encargadas de inhibir esos reflejos en niños normales. Hace décadas que se describen los "soft neurological signs" en estas psicosis.

En estudios neurofisiológicos, los hallazgos de atrofia frontal se correlacionan con lentificación del trazado electroencefalográfico en el mapeo cerebral.

En estudios de potenciales evocados, el del potencial cognitivo P-300 permite observar aumento de la latencia y reducción de la amplitud del potencial, correlacionando la severidad de la alteración con la gravedad, la cronicidad y el deterioro de la psicosis. Esta alteración revela una disfunción frontal y témporo-parietal izquierda. Presenta mucha especificidad ya que Kostandov no la encuentra alterada en pacientes paranoides no esquizofrénicos, ni Strik en psicosis cicloides. Es importante considerar que el aumento de la latencia de la onda P-300 podría comportarse como marcador de rasgo ya que varios autores han demostrado la misma anomalía en hijos sanos de pacientes.

Las técnicas neurofisiológicas de imagen (PET, SPECT) revelan un claro hipoflujo frontal, que puede extenderse a la zona temporal. En general podemos resumir los datos referidos en la literatura de la siguiente manera:

1-  los síntomas negativos correlacionan con una menor actividad del lóbulo frontal y de su proyección tálamo-cerebelosa y una menor actividad del cíngulo anterior.

2- los síntomas positivos correlacionan con una mayor actividad del gyrus para-hipocámpico, de la amígdala y de las regiones subcorticales (talámica y estriatal) y una menor actividad hipocampal, del cíngulo anterior y corteza parietal.

3- el retardo psicomotor correlaciona con aumento de la actividad de los ganglios basales, del tálamo anterior y del cerebelo y con hipoactividad prefrontal y parietal izquierda.

Es interesante la teoría que postula que la atrofia frontal sería el mayor rasgo diferencial entre los pacientes esquizotípicos y los esquizofénicos. Ambos coincidirían en la atrofia temporal pero la menor alteración prefrontal en los primeros les permitiría el desarrollo de mecanismos compensatorios que frenarían la evolución procesual. Este tema se ampliará en la entrega sobre trastornos de personalidad.

Los estudios de neurofisiología dinámica (que se realizan pre y postactivación de las funciones cerebrales por la administración de pruebas neuropsicológicas de evaluación de la actividad frontal (WCST, Wisconsin, Stroop u otras) avalan cuanti y cualitativamente la disminución de la actividad prefrontal demostrada en estudios neurológicos, poniendo de manifiesto además el rasgo neuropsicológico distintivo de la esquizofrenia que es el alto nivel de perseveración y repetición del error (imposibilidad de "shifting").

La misma Andreasen, en estudios de activación con PET demuestra lo que ella denomina “dismetría cognitiva”. Compara estudios de pacientes con sujetos controles normales a los que somete a pruebas de evaluación de distintos tipos de memoria. Describe un amplio y complejo circuito de memoria (pre-fronto-tálamo-cerebeloso), activado en normales y desactivado en pacientes. Interpreta este fenómeno como una dismetría cognitiva, entendiendo  por ello una disrupción en los circuitos neurales que median la coordinación y la priorización de la información percibida y procesada por el cerebro. Esta falla cognitiva implica una relación errada entre la realidad objetiva y la realidad percibida.

Correspondería a un intento equivocado por parte del cerebelo para corregir errores de percepción, pensamiento o conducta. Para dejar definitivamente aclarado el concepto de dismetría cognitiva recordemos que  dismetría es el término aprobado neurológicamente para designar a la incapacidad cerebelosa de chequear parámetros de movimiento, por la cual los mismos pierden su propositividad fina y su equilibrio y precisión. La dismetría cognitiva sería dada por otro tipo de patofisiología cerebelosa. Designamos así a la incapacidad cerebelosa de captar cognitivamente en forma correcta.

Otros autores encuentran otras anomalías cerebelosas como el aumento de la óxido-nítrico sintetasa en el vermis cerebeloso y la ruptura del circuito prefronto-cerebeloso en la esquizofrenia y la hipoplasia del vermis y pérdida de células de Purkinje en el autismo.
El cerebelo ya forma parte de las localizaciones anatómicas de patología psiquiátrica. Someramente recordaremos sus funciones:

a) control motor, sentido del equilibrio y postura;

b) modulación de la agresión;

c) regulación autonómica y vasomotora;

d) aprendizaje asociativo;

e) capacidad visuoespacial;

f) procesamiento de eventos vinculados con la memoria implícita o procedural;

g) procesamiento lingüístico;

h) funciones sensoriales y cognitivas;

i) aprendizaje de habilidades.

 

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